Nivolumab i kombination med Talazoparib ved melanom og mutationer i BRCA- eller BRCA-gener

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal have en kimlinje eller somatisk DNA-skadereparationsmutation, herunder en af ​​følgende: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Resultatet kan være opnået fra en af ​​følgende testudbydere: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (vævs- eller ctDNA-baseret), Guardant eller et andet CLIA-godkendt væv og/eller serumbaseret efterfølgende generation sekventeringsbaseret assay.
• Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af primært eller tilbagevendende metastatisk melanom.
• Forsøgspersoner skal have modtaget forudgående checkpoint-hæmmerbehandling (defineret som anti-CTLA4 eller anti-PD-1 eller kombination anti-CTLA4/anti-PD-1), enten for metastatisk eller uoperabel sygdom eller adjuverende behandling.
• ECOG-ydelsesstatus ≤ 2.

• Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodpladetal ≥ 90.000/mcL
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen hos personer med Gilbert syndrom, som kan have en total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 X øvre normalgrænse
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 X øvre normalgrænse
  • Serumkreatininclearance ≥ 30 ml/minut. Se pkt. 7.1 for dosisjustering af talazoparib ved nedsat nyrefunktion.
  • CrCl< 30 ml/minut er ikke blevet undersøgt i talazoparib.
• Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier

• Under screening, mens de tager forsøgslægemidlet, og indtil 5 måneder efter at have taget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) praktisere en af ​​følgende præventionsmetoder:

  • Brug dobbeltbarriere præventionsmetode defineret som mandlig brug af et kondom og kvindelig brug af en barrieremetode (f.eks. svangerskabsforebyggende svamp, sæddræbende gelé eller creme, mellemgulv [bruges altid sammen med sæddræbende gelé/creme]).
  • Brug af hormonelle præventionsmidler (orale, parenterale, vaginale eller transdermale) i mindst 3 måneder før den første administration af studielægemidlet.
  • Brug af en intrauterin enhed.
  • Har en mandlig partner, der har fået foretaget en vasektomi (mindst 6 måneder før studieoptagelse).
  • Eller skal helt afholde sig fra samleje.

• Under screening, mens de tager studielægemidlet og indtil 7 måneder efter at have taget den sidste dosis af studielægemidlet, skal mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, praktisere en af ​​følgende præventionsmetoder:

  • Har fået foretaget en vasektomi (mindst 6 måneder før studieoptagelse).
  • Brug dobbeltbarriere præventionsmetode defineret som mandlig brug af et kondom og kvindelig brug af en barrieremetode (f.eks. svangerskabsforebyggende svamp, sæddræbende gelé eller creme, mellemgulv [bruges altid sammen med sæddræbende gelé/creme]).
  • Partnerbrug af en intrauterin enhed.
  • Partnerbrug af hormonelle præventionsmidler (orale, parenterale, vaginale eller transdermale) i mindst 3 måneder før den første administration af studielægemidlet.
  • Eller skal helt afholde sig fra samleje
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge piller.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer.
• Forudgående anti-cancerbehandling for melanom mindre end 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før studieindskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile.
• Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom HIV-positive forsøgspersoner i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med talazoparib. Derudover har disse forsøgspersoner øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført i forsøgspersoner, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Dårligt kontrolleret eller ukontrolleret autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand eller forudgående behandling, der kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades tilmeldt. Patienter med endokrinopatier kontrolleret på erstatningsmedicin er berettigede.
• Større operation inden for 4 uger før studieindskrivning.

• Aktuel brug af kortikosteroider på tidspunktet for studietilmelding, UNDTAGET følgende:

  • en. Intranasale, inhalerede, topiske steroider, øjendråber eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
  • b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller påviselig HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
• Aktuel eller forventet brug af en P-glycoprotein (P-gp)-hæmmer (amiodaron, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, darunavir, dronedaron, erythromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, quinolan, virzinidin, quinola, virzin, telaprevir, tipranavir, valspodar og verapamil), P-gp-inducer (avasimibe, carbamazepin, phenytoin, rifampin og perikon) eller hæmmer af brystkræftresistensprotein (BCRP) (curcumin, cyclosporin, elacridar [GF120918], og eltrombopag).
• Manglende evne til at sluge kapsler eller kendt intolerance over for talazoparib eller dets hjælpestoffer.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dyreforsøg har vist, at nivolumab og talazoparib kan forårsage fosterskader, når de administreres til gravide kvinder. Ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi nivolumab og talazoparib kan udskilles i human modermælk og risiko for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling > Grad 1.