Nivolumab in combinazione con Talazoparib nel melanoma e mutazioni nei geni BRCA o BRCA-ness

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una mutazione germinale o di riparazione del danno somatico del DNA che includa uno qualsiasi dei seguenti: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Il risultato potrebbe essere stato ottenuto da uno dei seguenti fornitori di test: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (basato su tessuto o ctDNA), Guardant o un altro tessuto e/o siero approvato dalla CLIA next analisi basata sul sequenziamento di generazione.
• I soggetti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma metastatico primario o ricorrente.
• I soggetti devono aver ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint (definita come anti-CTLA4 o anti-PD-1 o combinazione anti-CTLA4/anti-PD-1), per malattia metastatica o non resecabile o terapia adiuvante.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

• I soggetti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 90.000/mcL
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (eccetto nei soggetti con Sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 X limite superiore del normale
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 X limite superiore della norma
  • Clearance della creatinina sierica ≥ 30 ml/minuto. Vedere paragrafo 7.1 per l'aggiustamento della dose di talazoparib in caso di compromissione renale.
  • CrCl<30 ml/minuto non è stato studiato in talazoparib.
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1

• Durante lo screening, durante l'assunzione del farmaco in studio e fino a 5 mesi dopo l'assunzione della dose finale del farmaco in studio, le donne in età fertile (WOCBP) devono praticare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite:

  • Utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera definito come l'uso maschile di un preservativo e l'uso femminile di un metodo di barriera (ad es. spugna contraccettiva, gelatina o crema spermicida, diaframma [usare sempre con gelatina/crema spermicida]).
  • Uso di contraccettivi ormonali (orali, parenterali, vaginali o transdermici) per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
  • Uso di un dispositivo intrauterino.
  • Avere un partner maschio che ha subito una vasectomia (almeno 6 mesi prima dell'iscrizione allo studio).
  • O deve astenersi completamente dai rapporti sessuali.

• Durante lo screening, durante l'assunzione del farmaco in studio e fino a 7 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio, gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono praticare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite:

  • - Hanno subito una vasectomia (almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio).
  • Utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera definito come l'uso maschile di un preservativo e l'uso femminile di un metodo di barriera (ad es. spugna contraccettiva, gelatina o crema spermicida, diaframma [usare sempre con gelatina/crema spermicida]).
  • Uso da parte del partner di un dispositivo intrauterino.
  • Uso da parte del partner di contraccettivi ormonali (orali, parenterali, vaginali o transdermici) per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
  • O deve astenersi completamente dai rapporti sessuali
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Capacità di ingoiare pillole.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore di PARP.
• Precedente terapia antitumorale per il melanoma meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
• Soggetti con malattia intercorrente incontrollata inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Malattia nota correlata all'HIV o all'AIDS I soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con talazoparib. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati in soggetti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Malattia autoimmune scarsamente controllata o incontrollata che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Possono iscriversi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune o precedente terapia che richiede sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno. Sono ammissibili i pazienti con endocrinopatie controllate con farmaci sostitutivi.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

• Uso attuale di corticosteroidi al momento dell'arruolamento nello studio, TRANNE quanto segue:

  • UN. Steroidi intranasali, inalatori, topici, colliri o iniezione locale di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare)
  • B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤10 mg/die di prednisone o equivalenti
  • C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
• Diagnosi della sindrome mielodisplastica (MDS)
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o HCV RNA rilevabile se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
• Uso attuale o previsto di un inibitore della glicoproteina P (P-gp) (amiodarone, carvedilolo, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarone, eritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lapatinib, lopinavir, propafenone, chinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar e verapamil), induttore della P-gp (avasimibe, carbamazepina, fenitoina, rifampicina e erba di San Giovanni) o inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (curcumina, ciclosporina, elacridar [GF120918], ed eltrombopag).
• Incapacità di deglutire le capsule o intolleranza nota a talazoparib o ai suoi eccipienti.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché studi sugli animali hanno dimostrato che nivolumab e talazoparib possono causare danni al feto se somministrati a donne in gravidanza. Le donne che allattano sono escluse da questo studio perché nivolumab e talazoparib possono essere escreti nel latte materno umano e il potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente > Grado 1.