Nivolumab en association avec le talazoparib dans le mélanome et les mutations des gènes BRCA ou BRCA-ness

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent avoir une mutation germinale ou somatique de réparation des dommages à l'ADN, y compris l'un des éléments suivants : BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Le résultat peut avoir été obtenu auprès de l'un des fournisseurs de tests suivants : Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (tissu ou ctDNA), Guardant ou un autre tissu et/ou sérum approuvé par la CLIA. test basé sur le séquençage de génération.
• Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome métastatique primaire ou récurrent.
• - Les sujets doivent avoir reçu un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle (défini comme anti-CTLA4 ou anti-PD-1 ou combinaison anti-CTLA4/anti-PD-1), soit pour une maladie métastatique ou non résécable, soit pour un traitement adjuvant.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.

• Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 90 000/mcL
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 X limite supérieure de la normale
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 X limite supérieure de la normale
  • Clairance de la créatinine sérique ≥ 30 ml/minute. Voir rubrique 7.1 pour l'ajustement posologique du talazoparib en cas d'insuffisance rénale.
  • La ClCr < 30 ml/minute n'a pas été étudiée dans le talazoparib.
• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1

• Pendant le dépistage, pendant la prise du médicament à l'étude et jusqu'à 5 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l'étude, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent pratiquer l'une des méthodes de contraception suivantes :

  • Utiliser une méthode de contraception à double barrière définie comme l'utilisation masculine d'un préservatif et l'utilisation féminine d'une méthode barrière (par exemple, éponge contraceptive, gelée ou crème spermicide, diaphragme [toujours utiliser avec une gelée/crème spermicide]).
  • Utilisation de contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, vaginaux ou transdermiques) pendant au moins 3 mois avant la première administration du médicament à l'étude.
  • Utilisation d'un dispositif intra-utérin.
  • Avoir un partenaire masculin qui a subi une vasectomie (au moins 6 mois avant l'inscription à l'étude).
  • Ou doit s'abstenir complètement de rapports sexuels.

• Pendant le dépistage, pendant la prise du médicament à l'étude et jusqu'à 7 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l'étude, les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent pratiquer l'une des méthodes de contraception suivantes :

  • Avoir subi une vasectomie (au moins 6 mois avant l'inscription à l'étude).
  • Utiliser une méthode de contraception à double barrière définie comme l'utilisation masculine d'un préservatif et l'utilisation féminine d'une méthode barrière (par exemple, éponge contraceptive, gelée ou crème spermicide, diaphragme [toujours utiliser avec une gelée/crème spermicide]).
  • Utilisation par le partenaire d'un dispositif intra-utérin.
  • Utilisation par le partenaire de contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, vaginaux ou transdermiques) pendant au moins 3 mois avant la première administration du médicament à l'étude.
  • Ou doit s'abstenir complètement de rapports sexuels
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité à avaler des pilules.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP.
• Traitement anticancéreux antérieur pour le mélanome moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription à l'étude, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables.
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Maladie connue liée au VIH ou au SIDA Les sujets séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le talazoparib. De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez des sujets recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Maladie auto-immune mal contrôlée ou non contrôlée pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune ou à un traitement antérieur nécessitant un remplacement hormonal, un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou des affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire. Les patients atteints d'endocrinopathies contrôlées par des médicaments de remplacement sont éligibles.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.

• Utilisation actuelle de corticostéroïdes au moment de l'inscription à l'étude, SAUF pour ce qui suit :

  • un. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, gouttes ophtalmiques ou injection locale de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
  • b. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
  • c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
• Diagnostic du syndrome myélodysplasique (SMD)
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) au moment du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC détectable si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• Utilisation actuelle ou prévue d'un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) (amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, valspodar et vérapamil), inducteur de la P-gp (avasimibe, carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et millepertuis), ou inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (curcumine, cyclosporine, elacridar [GF120918], et eltrombopag).
• Incapacité à avaler des gélules ou intolérance connue au talazoparib ou à ses excipients.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les études animales ont démontré que le nivolumab et le talazoparib peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à des femmes enceintes. Les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude car le nivolumab et le talazoparib peuvent être excrétés dans le lait maternel humain et le potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur > Grade 1.