Nivolumab v kombinaci s talazoparibem u melanomu a mutace v genech BRCA nebo BRCA

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít zárodečnou nebo somatickou mutaci opravy poškození DNA, včetně kterékoli z následujících: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Výsledek mohl být získán od jednoho z následujících poskytovatelů testů: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (na bázi tkáně nebo ctDNA), Guardant nebo další tkáň a/nebo sérum schválené CLIA. generování testu založeného na sekvenování.
• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu primárního nebo recidivujícího metastatického melanomu.
• Subjekty musí dostat předchozí terapii inhibitorem kontrolního bodu (definovanou jako anti-CTLA4 nebo anti-PD-1 nebo kombinace anti-CTLA4/anti-PD-1), buď pro metastatické nebo neresekovatelné onemocnění nebo adjuvantní terapii.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 90 000/mcl
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x horní hranice normálu
  • Clearance kreatininu v séru ≥ 30 ml/min. Úprava dávky talazoparibu při poruše ledvin viz bod 7.1.
  • CrCl < 30 ml/min nebyla u talazoparibu studována.
• Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1

• Během screeningu, během užívání hodnoceného léku a do 5 měsíců po užití poslední dávky hodnoceného léku musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) používat jednu z následujících metod antikoncepce:

  • Používejte dvoubariérovou metodu antikoncepce definovanou jako mužské použití kondomu a ženské použití bariérové ​​metody (např. antikoncepční houba, spermicidní želé nebo krém, diafragma [vždy používejte se spermicidním želé/krémem]).
  • Použití hormonální antikoncepce (orální, parenterální, vaginální nebo transdermální) po dobu alespoň 3 měsíců před prvním podáním studovaného léku.
  • Použití nitroděložního tělíska.
  • Mít mužského partnera, který prodělal vazektomii (nejméně 6 měsíců před zápisem do studia).
  • Nebo se musí úplně zdržet pohlavního styku.

• Během screeningu, během užívání hodnoceného léku a do 7 měsíců po užití poslední dávky hodnoceného léku musí muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, praktikovat jednu z následujících metod antikoncepce:

  • Prodělali vazektomii (nejméně 6 měsíců před zápisem do studia).
  • Používejte dvoubariérovou metodu antikoncepce definovanou jako mužské použití kondomu a ženské použití bariérové ​​metody (např. antikoncepční houba, spermicidní želé nebo krém, diafragma [vždy používejte se spermicidním želé/krémem]).
  • Partnerské použití nitroděložního tělíska.
  • Partnerské užívání hormonální antikoncepce (orální, parenterální, vaginální nebo transdermální) alespoň 3 měsíce před prvním podáním studovaného léku.
  • Nebo se musí úplně zdržet pohlavního styku
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
• Schopnost polykat pilulky.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem PARP.
• Předchozí protirakovinná terapie melanomu méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zařazením do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní.
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Známé onemocnění HIV nebo onemocnění související s AIDS HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s talazoparibem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Pokud je to indikováno, budou provedeny příslušné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Špatně kontrolované nebo nekontrolované autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem nebo předchozí terapií vyžadující hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat. Vhodné jsou pacienti s endokrinopatiemi kontrolovanými substitučními léky.
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie.

• Současné užívání kortikosteroidů v době zápisu do studie, S VÝJIMKOU:

  • A. Intranazální, inhalační, topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS)
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo detekovatelná HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
• Současné nebo očekávané použití inhibitoru P-glykoproteinu (P-gp) (amiodaron, karvedilol, klarithromycin, kobicistat, darunavir, dronedaron, erythromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, ranaviritaviridin, ranaviritavirin, telaprevir, tipranavir, valspodar a verapamil), induktor P-gp (avasimib, karbamazepin, fenytoin, rifampin a třezalka tečkovaná) nebo inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) (kurkumin, cyklosporin, elakridar [GF120918], a eltrombopag).
• Neschopnost spolknout tobolky nebo známá nesnášenlivost talazoparibu nebo jeho pomocných látek.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studie na zvířatech prokázaly, že nivolumab a talazoparib mohou způsobit poškození plodu, když jsou podávány těhotným ženám. Kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab a talazoparib mohou být vylučovány do lidského mateřského mléka a možnost závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou > stupeň 1.