Nivolumab in Kombination mit Talazoparib bei Melanomen und Mutationen in BRCA- oder BRCA-ness-Genen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine Mutation zur Reparatur von Keimbahn- oder somatischen DNA-Schäden aufweisen, einschließlich einer der folgenden: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. Das Ergebnis kann von einem der folgenden Testanbieter stammen: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (Gewebe- oder ctDNA-basiert), Guardant oder ein anderes CLIA-zugelassenes Gewebe und/oder Serum auf Next-Basis Generationssequenzierungsbasierter Assay.
• Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines primären oder rezidivierenden metastasierten Melanoms haben.
• Die Probanden müssen eine vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie (definiert als Anti-CTLA4 oder Anti-PD-1 oder Kombination Anti-CTLA4/Anti-PD-1) erhalten haben, entweder wegen metastasierter oder nicht resezierbarer Erkrankung oder adjuvante Therapie.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 90.000/μl
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts
  • Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute. Siehe Abschnitt 7.1 zur Anpassung der Talazoparib-Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion.
  • CrCl < 30 ml/Minute wurde bei Talazoparib nicht untersucht.
• Messbare Krankheit gemäß den Kriterien von RECIST 1.1

• Während des Screenings, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis 5 Monate nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung anwenden:

  • Verwenden Sie eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere, definiert als männliche Verwendung eines Kondoms und weibliche Verwendung einer Barrieremethode (z. B. kontrazeptiver Schwamm, spermizides Gel oder Creme, Diaphragma [immer mit spermizidem Gel/Creme verwenden]).
  • Verwendung von hormonellen Kontrazeptiva (oral, parenteral, vaginal oder transdermal) für mindestens 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Verwendung eines Intrauterinpessars.
  • Haben Sie einen männlichen Partner, der sich einer Vasektomie unterzogen hat (mindestens 6 Monate vor Studieneinschreibung).
  • Oder muss ganz auf Geschlechtsverkehr verzichten.

• Während des Screenings, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis 7 Monate nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments müssen Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung anwenden:

  • Hatte eine Vasektomie (mindestens 6 Monate vor Studieneinschreibung).
  • Verwenden Sie eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere, definiert als männliche Verwendung eines Kondoms und weibliche Verwendung einer Barrieremethode (z. B. kontrazeptiver Schwamm, spermizides Gel oder Creme, Diaphragma [immer mit spermizidem Gel/Creme verwenden]).
  • Verwendung eines Intrauterinpessars durch den Partner.
  • Partner Verwendung von hormonellen Kontrazeptiva (oral, parenteral, vaginal oder transdermal) für mindestens 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
  • Oder muss ganz auf Geschlechtsverkehr verzichten
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, Pillen zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer.
• Vorherige Anti-Krebs-Therapie für Melanom weniger als 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation vor der Aufnahme in die Studie erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind.
• Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Erkrankung HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Talazoparib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Schlecht kontrollierte oder unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung oder einer vorherigen Therapie, die einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden. Patienten mit Endokrinopathien, die mit Ersatzmedikamenten kontrolliert werden, sind förderfähig.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss.

• Aktuelle Verwendung von Kortikosteroiden zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung, AUSSER für Folgendes:

  • A. Intranasale, inhalierte, topische Steroide, Augentropfen oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
  • C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Diagnose des myelodysplastischen Syndroms (MDS)
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder nachweisbare HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist).
• Aktuelle oder geplante Anwendung eines P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitors (Amiodaron, Carvedilol, Clarithromycin, Cobicistat, Darunavir, Dronedaron, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lapatinib, Lopinavir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Valspodar und Verapamil), P-gp-Induktoren (Avasimibe, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut) oder Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) (Curcumin, Cyclosporin, Elacridar [GF120918], und Eltrombopag).
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber Talazoparib oder seinen sonstigen Bestandteilen.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Tierstudien gezeigt haben, dass Nivolumab und Talazoparib den Fötus schädigen können, wenn sie Schwangeren verabreicht werden. Stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab und Talazoparib in die menschliche Muttermilch übergehen können und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie > Grad 1.