Nivolumab en combinación con talazoparib en melanoma y mutaciones en los genes BRCA o BRCA-ness

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener una mutación de reparación de daño de ADN somático o de línea germinal que incluya cualquiera de los siguientes: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK1, CHEK2, PALB2, RAD50, RAD51, NBN, BLM, BRIP1, ATR, PARP1, MDC1, DSS1, ERCC3, MRE11, HDAC2, FANCA, MLH3, MLH1, EMSY, BAP1, LIG4, LIG3, PRKDC, XRCC6. El resultado puede haberse obtenido de uno de los siguientes proveedores de pruebas: Myriad Genetics, Invitae, Ambry, Quest, Color Genomics, IMPACT, Foundation Medicine (basado en tejido o ctDNA), Guardant u otro tejido y/o suero aprobado por CLIA a continuación. Ensayo basado en secuenciación de generación.
• Los sujetos deben tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de melanoma metastásico primario o recurrente.
• Los sujetos deben haber recibido terapia previa con inhibidores de puntos de control (definida como anti-CTLA4 o anti-PD-1 o una combinación de anti-CTLA4/anti-PD-1), ya sea para enfermedad metastásica o no resecable o terapia adyuvante.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.

• Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 90.000/mcL
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (excepto en sujetos con Síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST (SGOT) ≤ 3,0 X límite superior de lo normal
  • ALT (SGPT) ≤ 3,0 X límite superior de lo normal
  • Aclaramiento de creatinina sérica ≥ 30 ml/minuto. Ver sección 7.1 para el ajuste de dosis de talazoparib por insuficiencia renal.
  • CrCl < 30 ml/minuto no se ha estudiado en talazoparib.
• Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST 1.1

• Durante la selección, mientras toman el fármaco del estudio y hasta 5 meses después de tomar la dosis final del fármaco del estudio, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben practicar uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

  • Usar un método anticonceptivo de doble barrera definido como el uso masculino de un condón y el uso femenino de un método de barrera (p. ej., esponja anticonceptiva, jalea o crema espermicida, diafragma [usar siempre con jalea o crema espermicida]).
  • Uso de anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, vaginales o transdérmicos) durante al menos 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
  • Uso de un dispositivo intrauterino.
  • Tener una pareja masculina que haya tenido una vasectomía (al menos 6 meses antes de la inscripción en el estudio).
  • O debe abstenerse de tener relaciones sexuales por completo.

• Durante la selección, mientras toman el fármaco del estudio y hasta 7 meses después de tomar la dosis final del fármaco del estudio, los hombres sexualmente activos con WOCBP deben practicar uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

  • Haber tenido una vasectomía (al menos 6 meses antes de la inscripción en el estudio).
  • Usar un método anticonceptivo de doble barrera definido como el uso masculino de un condón y el uso femenino de un método de barrera (p. ej., esponja anticonceptiva, jalea o crema espermicida, diafragma [usar siempre con jalea o crema espermicida]).
  • Uso de un dispositivo intrauterino por parte de la pareja.
  • Uso por parte de la pareja de anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, vaginales o transdérmicos) durante al menos 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
  • O debe abstenerse de tener relaciones sexuales por completo.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Habilidad para tragar pastillas.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP.
• Terapia anticancerígena previa para melanoma menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables.
• Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad conocida relacionada con el VIH o el SIDA Los sujetos VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con talazoparib. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia de supresión de la médula. Se llevarán a cabo estudios apropiados en sujetos que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Enfermedad autoinmune mal controlada o no controlada que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune o terapia previa que requiera reemplazo hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo. Los pacientes con endocrinopatías controladas con medicamentos de reemplazo son elegibles.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.

• Uso actual de corticosteroides en el momento de la inscripción en el estudio, EXCEPTO por lo siguiente:

  • a. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, gotas para los ojos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente
  • C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Diagnóstico del síndrome mielodisplásico (SMD)
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC detectable si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Uso actual o previsto de un inhibidor de la glicoproteína P (P-gp) (amiodarona, carvedilol, claritromicina, cobicistat, darunavir, dronedarona, eritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenona, quinidina, ranolazina, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, valspodar y verapamilo), inductor de la gp-P (avasimibe, carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan) o inhibidor de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) (curcumina, ciclosporina, elacridar [GF120918], y eltrombopag).
• Incapacidad para tragar cápsulas o intolerancia conocida a talazoparib o sus excipientes.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los estudios en animales han demostrado que nivolumab y talazoparib pueden causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Las mujeres que amamantan están excluidas de este estudio porque nivolumab y talazoparib pueden excretarse en la leche materna humana y pueden causar reacciones adversas graves en los lactantes.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa > Grado 1.