In vitro diagnostinen testi COVID-19-kuolleisuuden ja taudin vakavuuden ennustamiseksi

Vuoden 2019 lopulla uudesta koronaviruksesta, joka sai myöhemmin nimen SARS-CoV-2 (COVID-19), ilmoitettiin ensimmäisen kerran Hubein maakunnassa Kiinassa. Ensimmäisen raportoinnin jälkeen maailmanlaajuinen pandemia on vaikuttanut yli 450 000 yksilöön maaliskuussa 2020. Pandemian keskellä epidemiologiset raportit paljastivat suhteettoman alhaisen vakavien tapausten määrän aikuisten naisten keskuudessa aikuisiin miehiin verrattuna, vastaavasti 42 % ja 58 %. Vastaavasti esimurrosikäisten lasten vakavien tapausten määrä oli poikkeuksellisen alhainen, 0,6 %. Selitys vakavan COVID-19-infektion vääristyneelle levinneisyydelle aikuisilla miehillä ei ole vielä selvitetty.

Vastasyntyneillä on jo pitkään tiedetty, että miespuoliset imeväiset ovat alttiimpia hengitysvaikeusoireyhtymälle ja reagoivat vähemmän todennäköisesti synnytystä edeltävään glukokortikoidihoitoon hengitysvaikeuksilta suojaamiseksi. Hengitysvaikeudet ovat läheisesti sidoksissa keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuotantoon, esim. keuhkojen surfaktanttiproteiinien on osoitettu suojaavan influenssa A:ta vastaan. Eläintutkimuksissa osoitettiin, että androgeenireseptori (AR) vaikuttaa seksuaaliseen dimorfismiin sikiön keuhkojen surfaktantin tuotannossa. ). Esimerkiksi kaneissa dihydrotestosteronin osoitettiin estävän sikiön keuhkojen pinta-aktiivisen aineen tuotantoa sekä miehillä että naarailla, kun taas antiandrogeenin, flutamidin, osoitettiin poistavan seksuaalisen dimorfismin surfaktantin tuotannossa. Vaikka vakavat COVID-19-oireet ilmenevät ensisijaisesti vanhemmilla aikuisilla, samanlainen seksuaalinen dimorfismi hengityselinten sairauksien vakavuuden osalta on kiinnostavaa. Lisäksi AR:n ilmentyminen on alhaista ennen murrosiän kypsymistä ja saattaa osaltaan vaikuttaa lasten vakavan COVID-19-infektion vähäiseen ilmaantumiseen. Sellaisenaan tutkijat ehdottavat, että naispotilaiden vakavan COVID-19-infektion pienempi määrä voi johtua alhaisemmasta androgeenireseptorin ilmentymisestä.

Lisätodisteita androgeenien mahdollisesta vaikutuksesta COVID-19-infektion vakavuuteen löytyy SARS-CoV-2-tarttuvuuden edellyttämästä molekyylimekanismista. SARS-CoV-2 on osa koronavirusvirusperhettä, mukaan lukien SARS-CoV-1 ja MERS-CoV. Koronavirus infektoi pääasiassa tyypin II pneumosyyttejä ihmisen keuhkoissa. Aikaisemmin osoitettiin, että SARS-CoV-2-solujen sisäänpääsy riippuu isännässä läsnä olevan transmembraanisen seriini 2:n (TMPRSS2) viruksen piikkipintaproteiinin pohjustuksesta. Tyypin II pneumosyyteissä TMPRSS2:n ilmentyminen liittyy androgeenireseptorin (AR) ilmentymisen lisääntymiseen, mikä erityisesti yhdistää AR:n ilmentymisen SARS-CoV-2:een AR:n säätelemän TMPRSS2-geenin promoottorin vuoksi. Lisäksi angiotensiiniä konvertoiva entsyymi 2 (ACE2) on tunnistettu kiinnittyväksi molekyyliksi viruksen piikkipintaproteiiniin, jota kutsutaan näin ollen "SARS-CoV-2:n reseptoriksi". Mielenkiintoista on, että ACE2:n on osoitettu vähentävän aktiivisuutta androgeenihormonien vähenemisen vuoksi (kokeellinen orkideektomia), mahdollisesti vähentyneen ACE2:n ilmentymisen vuoksi.

Androgeenireseptorin hyvin tunnettu polymorfismi on CAG-toisto AR-geenin ensimmäisessä eksonissa. CAG-toistojen lukumäärä on korreloitu AR-funktion ja ilmentymisen kanssa. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida AR-geenipolymorfismien yhteyttä taudin vaikeusasteeseen ja kuolleisuuteen COVID-19-infektion jälkeen. Jos yhteys voidaan selvittää, se merkitsisi uusia hoitomuotoja. Esimerkiksi AR:n aktivaatiota voidaan vähentää useilla lääkeluokilla, mukaan lukien androgeenireseptoriantagonistit, androgeenisynteesin estäjät ja antigonadotropiinit.