In vitro diagnostiskt test för att förutsäga COVID-19-dödlighet och sjukdomsallvarlighet

I slutet av 2019 rapporterades första gången ett nytt coronavirus, som senare fick namnet SARS-CoV-2 (COVID-19), i Hubei-provinsen i Kina. Sedan det först rapporterades har en världsomspännande pandemi inträffat som drabbat mer än 450 000 individer i mars 2020. Mitt under pandemin avslöjade epidemiologiska rapporter en oproportionerligt låg andel av allvarliga fall bland vuxna kvinnor jämfört med vuxna män, 42% respektive 58%. På samma sätt var frekvensen av allvarliga fall bland pre-puberscenta barn exceptionellt låg på 0,6 %. En förklaring till den skeva prevalensen av allvarlig covid-19-infektion hos vuxna män har ännu inte klarlagts.

Hos nyfödda har det länge varit känt att manliga spädbarn är mer mottagliga för andnödssyndrom och mindre benägna att svara på prenatal glukokortikoidbehandling för att skydda mot andnöd. Andningsbesvär är intimt kopplat till produktionen av pulmonell tensid, t.ex. har pulmonella tensider visats skydda mot influensa A. I djurstudier har det visat sig att en sexuell dimorfism i fosterproduktionen av ytaktiva ämnen i lungorna påverkas av androgenreceptorn (AR) ). Till exempel, hos kaniner visade sig dihydrotestosteron hämma fosterproduktionen av ytaktiva ämnen i lungorna hos både hanar och honor, medan en antiandrogen, flutamid, visades ta bort den sexuella dimorfismen i produktionen av ytaktiva ämnen. Medan allvarliga covid-19-symtom främst manifesteras hos äldre vuxna, är den liknande sexuella dimorfismen i svårighetsgraden av luftvägssjukdom av intresse. Dessutom är AR-uttrycket lågt före pubertetens mognad och kan bidra till den låga förekomsten av allvarlig COVID-19-infektion hos barn. Som sådan föreslår utredarna att den lägre frekvensen av allvarlig COVID-19-infektion hos kvinnliga patienter kan tillskrivas lägre androgenreceptoruttryck.

Ytterligare bevis på den möjliga implikationen av androgener i COVID-19-infektionens svårighetsgrad finns i den molekylära mekanism som krävs för SARS-CoV-2-infektivitet. SARS-CoV-2 är en del av coronavirusfamiljen av virus inklusive SARS-CoV-1 och MERS-CoV. Coronavirus infekterar övervägande typ II-pneumocyter i den mänskliga lungan. Tidigare har det visat sig att SARS-CoV-2-cellinträde beror på priming av ett viralt spikeytprotein med transmembranproteas serin 2 (TMPRSS2) som finns i värden. I typ II-pneumocyter är TMPRSS2-uttryck associerat med en ökning av androgenreceptoruttryck (AR), vilket specifikt kopplar AR-uttryck till SARS-CoV-2, på grund av AR-reglerad TMPRSS2-genpromotor. Dessutom har angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2) erkänts som bindningsmolekylen till det virala spikeytproteinet, sålunda kallat "receptorn för SARS-CoV-2". Intressant nog har ACE2 visat sig ha minskad aktivitet genom minskningen av androgenhormoner (experimentell orkidektomi), möjligen genom minskat uttryck av ACE2.

En välkänd polymorfism av androgenreceptorn är en CAG-upprepning i den första exonen av AR-genen. Antalet CAG-repetitioner har korrelerats med AR-funktion och uttryck. Det primära syftet med denna studie är att utvärdera sambandet mellan AR-genpolymorfismer med sjukdomens svårighetsgrad och dödlighet efter COVID-19-infektion. Om ett samband kan belysas skulle det innebära nya behandlingsmetoder. Till exempel kan aktiveringen av AR reduceras av flera klasser av läkemedel inklusive androgenreceptorantagonister, androgensyntesinhibitorer och antigonadotropiner.