Diagnostický test in-vitro k předpovědi úmrtnosti a závažnosti onemocnění COVID-19

Koncem roku 2019 byl v provincii Chu-pej v Číně poprvé hlášen nový koronavirus, následně pojmenovaný SARS-CoV-2 (COVID-19). Od doby, kdy to bylo poprvé hlášeno, následovala celosvětová pandemie, která v březnu 2020 postihla více než 450 000 jedinců. Uprostřed pandemie odhalily epidemiologické zprávy neúměrně nízkou míru závažných případů u dospělých žen ve srovnání s dospělými muži, 42 % a 58 %. Podobně i míra závažných případů u dětí před pubertou byla výjimečně nízká – 0,6 %. Vysvětlení zkreslené prevalence závažné infekce COVID-19 u dospělých mužů dosud nebylo objasněno.

U novorozenců je již dlouho známo, že kojenci mužského pohlaví jsou náchylnější k syndromu respirační tísně a méně pravděpodobně reagují na prenatální terapii glukokortikoidy k ochraně před respirační tísní. Respirační tíseň je úzce spjata s produkcí plicního surfaktantu, např. bylo prokázáno, že proteiny plicního surfaktantu chrání před chřipkou A. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že sexuální dimorfismus při produkci plicního surfaktantu plodu je ovlivněn androgenním receptorem (AR ). Například u králíků bylo prokázáno, že dihydrotestosteron inhibuje produkci fetálního pulmonálního surfaktantu u samců i samic, zatímco antiandrogen, flutamid, odstraňuje sexuální dimorfismus v produkci surfaktantu. Zatímco závažné příznaky COVID-19 se primárně projevují u starších dospělých, zajímavý je podobný sexuální dimorfismus v závažnosti respiračního onemocnění. Kromě toho je exprese AR nízká před pubertálním zráním a může přispívat k nízkému výskytu závažné infekce COVID-19 u dětí. Vyšetřovatelé jako takové navrhují, že nižší míra závažné infekce COVID-19 u pacientek může být přisuzována nižší expresi androgenních receptorů.

Další důkaz o možném implikaci androgenů v závažnosti infekce COVID-19 lze nalézt v molekulárním mechanismu potřebném pro infekčnost SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 je součástí rodiny koronavirů včetně SARS-CoV-1 a MERS-CoV. Koronavirus infikuje převážně pneumocyty typu II v lidských plicích. Dříve bylo prokázáno, že vstup do buněk SARS-CoV-2 závisí na aktivaci virového spike povrchového proteinu transmembránovou proteázou serinem 2 (TMPRSS2) přítomnou v hostiteli. U pneumocytů typu II je exprese TMPRSS2 spojena se zvýšením exprese androgenního receptoru (AR), specificky spojující expresi AR se SARS-CoV-2, díky promotoru genu TMPRSS2 regulovanému AR. Kromě toho byl angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2) rozpoznán jako vazebná molekula k povrchovému proteinu virové špičky, tedy nazývaný „receptor SARS-CoV-2“. Je zajímavé, že se ukázalo, že ACE2 má sníženou aktivitu snížením androgenních hormonů (experimentální orchidektomie), pravděpodobně sníženou expresí ACE2.

Dobře známým polymorfismem androgenního receptoru je repetice CAG v prvním exonu genu AR. Počet opakování CAG byl korelován s funkcí a expresí AR. Primárním účelem této studie je vyhodnotit asociaci polymorfismů genu AR se závažností onemocnění a mortalitou po infekci COVID-19. Pokud se podaří objasnit souvislost, znamenalo by to nové léčebné modality. Aktivaci AR lze například snížit několika třídami léčiv včetně antagonistů androgenního receptoru, inhibitorů syntézy androgenů a antigonadotropinů.