In vitro diagnostisk test til at forudsige COVID-19-dødelighed og sygdomssværhedsgrad

I slutningen af ​​2019 blev en ny coronavirus, efterfølgende kaldet SARS-CoV-2 (COVID-19), første gang rapporteret i Hubei-provinsen i Kina. Siden den første gang blev rapporteret, har en verdensomspændende pandemi fulgt mere end 450.000 individer fra marts 2020. Midt i pandemien afslørede epidemiologiske rapporter en uforholdsmæssig lav andel af alvorlige tilfælde blandt voksne kvinder sammenlignet med voksne mænd, henholdsvis 42 % og 58 %. Tilsvarende var frekvensen af ​​alvorlige tilfælde blandt præpubertære børn usædvanlig lav på 0,6 %. En forklaring på den skæve udbredelse af alvorlig COVID-19-infektion hos voksne mænd er endnu ikke klarlagt.

Hos nyfødte er det længe blevet erkendt, at mandlige spædbørn er mere modtagelige for åndedrætsbesvær syndrom og mindre tilbøjelige til at reagere på prænatal glukokortikoidbehandling for at beskytte mod åndedrætsbesvær. Åndedrætsbesvær er tæt knyttet til produktionen af ​​pulmonal overfladeaktivt stof, f.eks. er pulmonale overfladeaktive proteiner blevet påvist at beskytte mod influenza A. I dyreforsøg blev det påvist, at en seksuel dimorfi i føtal pulmonal overfladeaktivt stofproduktion påvirkes af androgenreceptoren (AR) ). For eksempel blev dihydrotestosteron hos kaniner vist at hæmme produktionen af ​​føtal pulmonal overfladeaktivt stof hos både hanner og hunner, mens et anti-androgen, flutamid, blev påvist at fjerne den seksuelle dimorfi i produktionen af ​​overfladeaktive stoffer. Mens alvorlige COVID-19-symptomer primært manifesteres hos ældre voksne, er den lignende seksuelle dimorfi i sværhedsgraden af ​​luftvejssygdomme af interesse. Derudover er AR-ekspression lav før pubertetsmodning og kan bidrage til den lave forekomst af alvorlig COVID-19-infektion hos børn. Som sådan foreslår efterforskerne, at den lavere frekvens af alvorlig COVID-19-infektion hos kvindelige patienter kan tilskrives lavere androgenreceptorekspression.

Yderligere beviser for den mulige implikation af androgener i COVID-19-infektionssværhedsgraden findes i den molekylære mekanisme, der kræves for SARS-CoV-2-infektivitet. SARS-CoV-2 er en del af coronavirus-familien af ​​virus, herunder SARS-CoV-1 og MERS-CoV. Coronavirus inficerer overvejende type II pneumocytter i den menneskelige lunge. Tidligere blev det påvist, at SARS-CoV-2-celleindgang afhænger af priming af et viralt spike-overfladeprotein med transmembranprotease serin 2 (TMPRSS2), der er til stede i værten. I type II-pneumocytter er TMPRSS2-ekspression forbundet med en stigning i androgenreceptor (AR)-ekspression, der specifikt forbinder AR-ekspression med SARS-CoV-2 på grund af AR-reguleret TMPRSS2-genpromotor. Ydermere er angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2) blevet anerkendt som bindingsmolekylet til det virale spidsoverfladeprotein, således betegnet "receptoren for SARS-CoV-2". Interessant nok har ACE2 vist sig at have reduceret aktivitet ved reduktion af androgenhormoner (eksperimentel orkidektomi), muligvis ved nedsat ekspression af ACE2.

En velkendt polymorfi af androgenreceptoren er en CAG-gentagelse i den første exon af AR-genet. Antallet af CAG-gentagelser er blevet korreleret med AR-funktion og udtryk. Det primære formål med denne undersøgelse er at evaluere sammenhængen mellem AR-genpolymorfismer med sygdommens sværhedsgrad og dødelighed efter COVID-19-infektion. Hvis en sammenhæng kan belyses, ville det indebære nye behandlingsmodaliteter. For eksempel kan aktiveringen af ​​AR reduceres af flere klasser af lægemidler, herunder androgenreceptorantagonister, androgensyntesehæmmere og antigonadotropiner.