In-vitro diagnostische test om de mortaliteit en ernst van de ziekte door COVID-19 te voorspellen

Eind 2019 werd voor het eerst melding gemaakt van een nieuw coronavirus, later SARS-CoV-2 (COVID-19) genoemd, in de provincie Hubei in China. Sinds de eerste melding is er een wereldwijde pandemie ontstaan ​​die sinds maart 2020 meer dan 450.000 mensen treft. Tijdens de pandemie onthulden epidemiologische rapporten een onevenredig laag aantal ernstige gevallen bij volwassen vrouwen in vergelijking met volwassen mannen, respectievelijk 42% en 58%. Evenzo was het percentage ernstige gevallen bij prepuberale kinderen uitzonderlijk laag met 0,6%. Een verklaring voor de scheve prevalentie van ernstige COVID-19-infectie bij volwassen mannen moet nog worden opgehelderd.

Bij pasgeborenen is al lang bekend dat mannelijke baby's vatbaarder zijn voor het respiratory distress syndrome en minder snel reageren op prenatale glucocorticoïdtherapie ter bescherming tegen ademnood. Ademhalingsproblemen zijn nauw verbonden met de productie van pulmonale surfactant, zo is aangetoond dat pulmonale surfactant-eiwitten beschermen tegen influenza A. In dierstudies werd aangetoond dat een seksueel dimorfisme in de foetale pulmonale surfactantproductie wordt beïnvloed door de androgeenreceptor (AR). ). Bij konijnen werd bijvoorbeeld aangetoond dat dihydrotestosteron de productie van foetale pulmonale oppervlakteactieve stoffen bij zowel mannetjes als vrouwtjes remt, terwijl werd aangetoond dat een antiandrogeen, flutamide, het seksuele dimorfisme in de productie van oppervlakteactieve stoffen verwijdert. Hoewel ernstige COVID-19-symptomen zich voornamelijk manifesteren bij oudere volwassenen, is het vergelijkbare seksuele dimorfisme in de ernst van luchtwegaandoeningen van belang. Bovendien is de AR-expressie laag voorafgaand aan de puberteit en kan dit bijdragen aan de lage incidentie van ernstige COVID-19-infectie bij kinderen. Als zodanig stellen de onderzoekers voor dat het lagere aantal ernstige COVID-19-infecties bij vrouwelijke patiënten kan worden toegeschreven aan een lagere expressie van de androgeenreceptor.

Bijkomend bewijs voor de mogelijke betrokkenheid van androgenen bij de ernst van de COVID-19-infectie wordt gevonden in het moleculaire mechanisme dat nodig is voor SARS-CoV-2-besmettelijkheid. SARS-CoV-2 maakt deel uit van de coronavirusfamilie van virussen, waaronder SARS-CoV-1 en MERS-CoV. Coronavirus infecteert voornamelijk type II pneumocyten in de menselijke longen. Eerder werd aangetoond dat het binnendringen van SARS-CoV-2-cellen afhankelijk is van het primen van een viraal spike-oppervlakte-eiwit door transmembraanprotease serine 2 (TMPRSS2) dat in de gastheer aanwezig is. In type II pneumocyten wordt TMPRSS2-expressie geassocieerd met een toename van de androgeenreceptor (AR)-expressie, waarbij AR-expressie specifiek wordt gekoppeld aan SARS-CoV-2, dankzij de AR-gereguleerde TMPRSS2-genpromotor. Bovendien is angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) erkend als het hechtingsmolecuul aan het virale spike-oppervlakte-eiwit, dus de "receptor van SARS-CoV-2" genoemd. Interessant is dat is aangetoond dat ACE2 verminderde activiteit heeft door de afname van androgeenhormonen (experimentele orchidectomie), mogelijk door verminderde expressie van ACE2.

Een bekend polymorfisme van de androgeenreceptor is een CAG-herhaling in het eerste exon van het AR-gen. Het aantal CAG-herhalingen is gecorreleerd met de AR-functie en -expressie. Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de associatie van AR-genpolymorfismen met de ernst van de ziekte en mortaliteit na COVID-19-infectie. Als een associatie kan worden opgehelderd, zou dit nieuwe behandelingsmodaliteiten impliceren. De activering van AR kan bijvoorbeeld worden verminderd door verschillende klassen geneesmiddelen, waaronder androgeenreceptorantagonisten, androgeensyntheseremmers en antigonadotropines.