新型コロナウイルス感染症による死亡率と重症度を予測する体外診断検査

2019 年後半、後に SARS-CoV-2 (COVID-19) と名付けられた新型コロナウイルスが中国の湖北省で初めて報告されました。 最初に報告されて以来、世界的なパンデミックが発生し、2020 年 3 月の時点で 45 万人以上が影響を受けています。 パンデミックの真っ只中、疫学報告では、成人男性と比較して成人女性の重症化率が不釣り合いに低く、それぞれ42％と58％であることが明らかになった。 同様に、思春期前の子どもの重症化率は0.6%と例外的に低かった。 成人男性における重症の新型コロナウイルス感染症の偏った有病率の説明はまだ解明されていない。

新生児では、男児は呼吸窮迫症候群にかかりやすく、呼吸窮迫を防ぐための出生前グルココルチコイド療法に反応する可能性が低いことが長い間認識されてきました。 呼吸困難は肺サーファクタントの産生と密接に関係しており、たとえば、肺サーファクタントタンパク質はインフルエンザ A から保護することが証明されています。動物実験では、胎児の肺サーファクタント産生における性的二型がアンドロゲン受容体 (AR) の影響を受けることが実証されました。 ）。 例えば、ウサギでは、ジヒドロテストステロンが雄雌両方で胎児肺サーファクタント産生を阻害することが示され、一方、抗アンドロゲン剤であるフルタミドはサーファクタント産生における性的二型を除去することが実証された。 新型コロナウイルス感染症の重篤な症状は主に高齢者に現れるが、呼吸器疾患の重症度にも同様の性的二型があることが興味深い。 さらに、AR の発現は思春期の成熟前には低く、小児における重篤な新型コロナウイルス感染症の発生率が低いことに寄与している可能性があります。 そのため、研究者らは、女性患者における重症の新型コロナウイルス感染症の発症率が低いのは、アンドロゲン受容体の発現が低いことに起因する可能性があると提案している。

新型コロナウイルス感染症の重症度におけるアンドロゲンの関与の可能性を示すさらなる証拠が、SARS-CoV-2の感染力に必要な分子機構で見つかった。 SARS-CoV-2 は、SARS-CoV-1 や MERS-CoV を含むコロナウイルスファミリーのウイルスの一部です。 コロナウイルスは主にヒトの肺の II 型肺細胞に感染します。 これまでに、SARS-CoV-2 細胞の侵入は、宿主に存在する膜貫通プロテアーゼ セリン 2 (TMPRSS2) によるウイルス スパイク表面タンパク質のプライミングに依存していることが証明されていました。 II 型肺細胞では、TMPRSS2 発現はアンドロゲン受容体 (AR) 発現の増加と関連しており、AR によって調節される TMPRSS2 遺伝子プロモーターにより、AR 発現と SARS-CoV-2 に特に関連しています。 さらに、アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) は、ウイルススパイク表面タンパク質への結合分子として認識されており、したがって「SARS-CoV-2 の受容体」と呼ばれています。 興味深いことに、ACE2 は、アンドロゲン ホルモンの減少 (実験的精巣切除術) により、おそらく ACE2 の発現の減少により、活性が低下することが示されています。

アンドロゲン受容体のよく知られた多型は、AR 遺伝子の最初のエクソンにある CAG リピートです。 CAG リピートの数は AR の機能および発現と相関しています。 この研究の主な目的は、AR 遺伝子多型と、新型コロナウイルス感染後の重症度および死亡率との関連を評価することです。 関連性が解明できれば、新たな治療法が示唆されるだろう。 たとえば、AR の活性化は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、アンドロゲン合成阻害剤、抗ゴナドトロピンなどのいくつかのクラスの薬剤によって低下させることができます。