Test diagnostyczny in vitro do przewidywania śmiertelności i ciężkości choroby COVID-19

Pod koniec 2019 roku nowy koronawirus, nazwany później SARS-CoV-2 (COVID-19), został po raz pierwszy zgłoszony w prowincji Hubei w Chinach. Od czasu pierwszego zgłoszenia wybuchła ogólnoświatowa pandemia, która dotknęła ponad 450 000 osób (stan na marzec 2020 r.). W środku pandemii raporty epidemiologiczne ujawniły nieproporcjonalnie niski odsetek ciężkich przypadków wśród dorosłych kobiet w porównaniu z dorosłymi mężczyznami, odpowiednio 42% i 58%. Podobnie odsetek ciężkich przypadków wśród dzieci przed okresem dojrzewania był wyjątkowo niski i wynosił 0,6%. Wyjaśnienie wypaczonej częstości występowania ciężkiego zakażenia COVID-19 u dorosłych mężczyzn nie zostało jeszcze wyjaśnione.

U noworodków od dawna wiadomo, że niemowlęta płci męskiej są bardziej podatne na zespół niewydolności oddechowej i rzadziej reagują na prenatalną terapię glikokortykosteroidami w celu ochrony przed niewydolnością oddechową. Niewydolność oddechowa jest ściśle związana z produkcją płucnego środka powierzchniowo czynnego, np. wykazano, że płucne białka powierzchniowo czynne chronią przed grypą typu A. W badaniach na zwierzętach wykazano, że na dymorfizm płciowy w produkcji płucnego środka powierzchniowo czynnego u płodu ma wpływ receptor androgenowy (AR ). Na przykład u królików wykazano, że dihydrotestosteron hamuje wytwarzanie środka powierzchniowo czynnego w płucach płodu zarówno u samców, jak iu samic, podczas gdy wykazano, że antyandrogen, flutamid, usuwa dymorfizm płciowy w wytwarzaniu środka powierzchniowo czynnego. Podczas gdy ciężkie objawy COVID-19 manifestują się głównie u osób starszych, interesujący jest podobny dymorfizm płciowy w nasileniu choroby układu oddechowego. Ponadto ekspresja AR jest niska przed osiągnięciem dojrzałości płciowej i może przyczyniać się do niskiej częstości występowania ciężkiego zakażenia COVID-19 u dzieci. W związku z tym badacze proponują, że niższy wskaźnik ciężkiego zakażenia COVID-19 u pacjentek można przypisać niższej ekspresji receptora androgenowego.

Dodatkowe dowody na możliwy wpływ androgenów na ciężkość zakażenia COVID-19 można znaleźć w mechanizmie molekularnym wymaganym do zakaźności SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 należy do rodziny wirusów koronawirusowych, w tym SARS-CoV-1 i MERS-CoV. Koronawirus infekuje głównie pneumocyty typu II w płucach człowieka. Wcześniej wykazano, że wejście do komórki SARS-CoV-2 zależy od pobudzenia wirusowego białka powierzchniowego kolca przez transbłonową proteazę seryny 2 (TMPRSS2) obecną w gospodarzu. W pneumocytach typu II ekspresja TMPRSS2 jest związana ze wzrostem ekspresji receptora androgenowego (AR), w szczególności łącząc ekspresję AR z SARS-CoV-2, z powodu regulowanego przez AR promotora genu TMPRSS2. Co więcej, enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) został rozpoznany jako cząsteczka przyłączająca się do wirusowego białka powierzchniowego kolca, określanego w ten sposób jako „receptor SARS-CoV-2”. Co ciekawe, wykazano, że ACE2 ma zmniejszoną aktywność przez spadek hormonów androgenowych (eksperymentalna orchidektomia), prawdopodobnie przez zmniejszoną ekspresję ACE2.

Dobrze poznanym polimorfizmem receptora androgenowego jest powtórzenie CAG w pierwszym eksonie genu AR. Liczba powtórzeń CAG została skorelowana z funkcją i ekspresją AR. Głównym celem tego badania jest ocena związku polimorfizmów genu AR z ciężkością choroby i śmiertelnością po zakażeniu COVID-19. Jeśli związek można wyjaśnić, oznaczałoby to nowe sposoby leczenia. Na przykład aktywację AR można zmniejszyć kilkoma klasami leków, w tym antagonistami receptora androgenowego, inhibitorami syntezy androgenów i antygonadotropinami.