18F-DOPA II - PET-kuvan optimointi

TAUSTA JA PERUSTELUT

6-[18F]fluori-dihydroksifenyylialaniini (18F-DOPA) on suuri neutraali aminohappo, joka muistuttaa biokemiallisesti luonnollista L-3,4-dihydroksifenyylialaniinia (L-DOPA). L-DOPA on dopamiinin, epinefriinin (adrenaliini) ja norepinefriinin (noradrenaliini) esiaste, jotka tunnetaan yhteisesti katekoliamiinina. 18F-DOPA siirtyy L-DOPA:n biokemialliseen reittiin sekä aivoissa että perifeerisesti, ja se voidaan kuvata positroniemissiotomografialla/tietokonetomografialla (PET/CT). 18F-DOPA voi siksi mahdollistaa L-DOPA-aineenvaihduntareitin kuvantamisen korkealla kohde-taustasuhteella, mikä tarjoaa arvokasta tietoa useista sairauksista.

Vaikka 18F-DOPA on vakiintunut diagnostinen merkkiaine useissa eri laitoksissa maailmanlaajuisesti, 18F:n lyhyen puoliintumisajan (110 minuuttia) vuoksi tätä merkkiainetta ei voida tuoda paikalliseen käyttöön. Edmontonin PET-keskus on äskettäin kehittänyt tälle merkkiaineelle tuotantomenetelmän, joka mahdollistaa paikallisen käytön. Albertan yliopistossa tehty alustava tutkimus (Pro00055342) on osoittanut, että tällä merkkiaineella on hyväksyttävä turvallisuusprofiili, odotettu biologinen jakautuminen (sekä fysiologinen että sairauteen liittyvä), ja se on osoittanut merkkiaineen kliinisen tehon.

Maaliskuussa 2020 Albertan yliopistosairaala (UAH) asensi uuden PET/CT-skannerin (GE Discovery MI), jossa on digitaalinen ilmaisinjärjestelmä ja uudet iteratiiviset kuvan rekonstruktioalgoritmit, jotka edustavat merkittävää teknistä parannusta aiemmin asennettuun skanneriin verrattuna. Tämän uuden järjestelmän odotetaan vähentävän artefakteja ja lisäävän pienempien leesioiden havaitsemisen herkkyyttä.

Alkuperäinen tutkimuksemme osoitti nopean virtsan erittymisen ja intensiivisen aktiivisuuden kerääntymisen virtsarakkoon. Vaikka tämä fysiologia oli odotettavissa, se johti heikentyneeseen kuvanlaatuun lantion arvioinnissa joillakin potilailla. Uudessa GE Discovery MI PET/CT -järjestelmässä saatavilla olevat parannetut kuvan rekonstruktioalgoritmit voivat parantaa tähän ongelmaan liittyvää kuvanlaatua. 18F-fluorodeoksiglukoosin (FDG) PET/CT-skannauksista saatujen kokemustemme perusteella suonensisäisen furosemidin antaminen ennen kuvantamista voi myös parantaa merkittävästi kuvanlaatua lantiossa. Näitä mahdollisia parannuksia ei ole vielä tehty 18F-DOPA:lla.

Toinen havainto alkuperäisestä tutkimuksestamme oli, että monet osallistujat osoittivat voimakasta varhaista aktiivisuutta sappirakon pohjassa. Vaikka sappi- ja sappirakon aktiivisuus kuvataan 18F-DOPA:n normaalissa biologisessa jakautumisessa, havaittu jakauma viittaa siihen, että sappirakon pohjan aktiivisuus heijastelee ensisijaisesti sapen sisäänottoa eikä toiminnan palautumista sappirakkoon.

Tämän tutkimuksen perusteena on tutkia näiden optimointiparametrien (uusi digitaalinen PET/CT-kamerajärjestelmä ja suonensisäisen furosemidin käyttö) tehokkuutta 18F-DOPA PET/CT-kuvauksen yhteydessä potilailla, joilla on kliinisiä indikaatioita skannaukseen. Tämän tutkimuksen kuvantamistietoja verrataan aikaisemman tutkimuksen (Pro00055342) tietoihin sen määrittämiseksi, parantaako uusi digitaalinen ilmaisin PET/CT-tekniikka ja valmisteleva furosemidin antaminen näiden potilaiden kuvanlaatua.

Alaryhmä skannataan myös dynaamisesti vatsan alueelta, jotta voidaan paremmin arvioida sappirakon toiminnan mallia ajan mittaan. Tämä sisältää yhdistelmän sisällyttämiskriteereissä lueteltuja kliinisiä indikaatioita. Kaikille potilaille tehdään kyselylomakkeella seulonta aiemman sappirakon taudin varalta. Tämän alatutkimuksen tarkoituksena on määrittää paremmin sappirakkoon liittyvät 18F-DOPA-aktiivisuusmallit ja selvittää, onko aivojen ja sappirakon dopaminergisen rappeutumisen välillä korrelaatiota.

TARKOITUS JA TUTKIMUSTAVOITE:

Koetyyppi: Vaiheen III ei-satunnaistettu, ei-sokkoutettu prospektiivinen kohorttikoe potilailla, joilla on kliininen indikaatio 18F-DOPA PET/CT-kuvaukseen.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida UAH:n 18F-DOPA PET CT -kuvauksen optimointiparametreja, mukaan lukien uuden digitaalisen PET/CT-tekniikan vaikutus sekä valmistelevan suonensisäisen furosemidin annon vaikutus kuvanlaatuun lantion sisällä. Tämän tutkimuksen toissijainen tarkoitus on rajata paremmin sappirakkoon liittyvän 18F-DOPA-aktiivisuuden malli ja tutkia, onko sappirakon ja aivojen dopaminergisen denervaation välillä yhteyttä.

Vain potilaspopulaatiot, joilla on vakiintuneita kliinisiä indikaatioita 18F-DOPA:n käytölle, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Osallistuminen tähän tutkimukseen mahdollistaa tämän merkkiaineen pääsyn Albertan potilaille, koska Health Canadan hyväksymää vastaavaa merkkiainetta ei ole tällä hetkellä saatavilla. 18F-DOPA on vakiintunut kliininen merkkiaine useissa laitoksissa maailmanlaajuisesti, ja se on hyväksytty kliiniseen käyttöön useissa eurooppalaisissa keskuksissa useiden (10+) vuoden ajan. Kirjallisuudessa vakiintuneita kliinisiä indikaatioita ovat:

1. Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat), joilla on synnynnäinen hyperinsulinismi. 18F-DOPA-skannausta käytetään näiden potilaiden tarvittavan kirurgisen toimenpiteen suunnitteluun.
2. Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat), joilla on neuroblastooma. 18F-DOPA-skannaus on tarkoitettu neuroblastoomaksi epäillyn massan ennen leikkausta koskevaan arviointiin, vaiheittamiseen, uudelleenvaiheeseen ja uusiutumisen arviointiin tässä potilasryhmässä.
3. Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat) tai aikuispotilaat (18-vuotiaat tai vanhemmat), joilla on tunnettu tai kliinisesti epäilty neuroendokriininen kasvain. Näitä ovat potilaat, joilla on karsinoidikasvain, feokromosytooma, paragangliooma ja medullaarinen kilpirauhassyöpä. 18F-DOPA on tarkoitettu sellaisen massan metaboliseen arviointiin, jonka epäillään edustavan jotakin näistä kasvaintyypeistä, tunnetun kasvaimen vaiheittaiseksi määrittämiseksi, uudelleenvaiheen määrittämiseksi ja uusiutumisen arvioimiseksi tässä potilasryhmässä.
4. Aikuiset potilaat (18 tai vanhemmat), joilla on kliininen epäily Parkinsonin taudista tai Lewyn kehon dementiasta. 18F-DOPA on tarkoitettu erottamaan hyvänlaatuinen essentiaalinen vapina Parkinsonin taudista tässä potilasryhmässä [22-26]. 18F-DOPAa voidaan käyttää myös Lewyn kehon dementian erottamiseen muista dementiatyypeistä.
5. Lapsipotilaat (alle 18-vuotiaat) tai aikuispotilaat (18 tai vanhemmat), joilla on aivokasvain (primaarinen tai metastaattinen). 18F-DOPA on tarkoitettu biopsian suunnitteluun, sädehoidon suunnitteluun ja hoidon jälkeiseen arviointiin jäljellä olevan elinkelpoisen kasvaimen erottamiseksi hoidon jälkeisestä nekroosista tässä potilaspopulaatiossa.

Jos potilaille, jotka kuuluvat johonkin näistä diagnostisista ryhmistä, pyydetään 18F-DOPA PET/CT-skannaus ja se tulkitaan kliinisesti ja tulokset välitetään lähettävälle lääkärille.

Kuvan optimointi (ensisijainen tutkimuksen tavoite) arvioidaan seuraavien seikkojen perusteella:

• Potilailta, joiden aktiivisuus on epänormaalia, kirjataan 3 pienintä vauriota koon (mm) ja aktiivisuuden (SUVmax) perusteella. PET-avid-leesioiden koon mittaus perustuu mahdollisuuksien mukaan vastaavan leesion enimmäismitan mittaamiseen CT-skannauskomponentista. Jos se ei ole mahdollista, käytetään PET-kuviin perustuvaa kokomittausta. Leesion vähimmäiskokoa ja keskiarvoa (3 pienintä vauriota) verrataan aiemmalla ei-digitaalisella PET/CT-skannerilla (50 positiivisen potilaan retrospektiivinen kohortti, Pro00055342) tehtyjen skannausten kohorttiin.
• Virtsarakon aktiivisuuden SUVmax-, SUV-keskiarvo ja SUV-standardipoikkeama mitataan ja niitä verrataan 50 potilaan retrospektiiviseen kohorttiin aiemmasta tutkimuksesta (Pro00055342).
• Lantioon sovelletaan subjektiivista pistemäärää virtsarakon toimintaan liittyvän kuvan artefaktin suhteen (0 = ei artefaktia, 1 = lievä artefakti, 2 = vakava artefakti). Tätä verrataan edellisen tutkimuksen pisteytykseen (50 potilaan retrospektiivinen kohortti, Pro00055342) takautuvasti.

Sappirakon toimintamalli (toissijainen tavoite) arvioidaan seuraavien seikkojen perusteella:

• Sappirakon pohjan, sappirakon kaulan, yhteisen sappitiehyen, oikean ja vasemman intrahepaattisen päätiehyen ja maksan parenkyyman (oikea ja vasen lohko, VOI halkaisija 3 cm) SUVmax-mittaukset mitataan 5 minuutin välein. Nämä analysoidaan yhteensä ja alaryhmiä verrataan (32 PD vs. 32 ei-PD osallistujaa).
• Kaikille osallistujille seulotaan kyselylomakkeella skannaushetkellä, onko heillä aiempaa sappirakon sairautta. Positiivista vasteprosenttia verrataan kolmen ryhmän välillä: ei-PD-potilaat, PD-potilaat, joilla on objektiivista näyttöä dopaminergisesta denervaatiosta (positiivinen FDOPA-skannaus), PD-potilaat, joilla ei ole objektiivista näyttöä dopaminergisesta denervaatiosta (negatiivinen FDOPA-skannaus).

POTILASväestö:

Yhteensä 800 osallistumiskriteerit täyttävää potilasta tunnistetaan lääkäreiden lähetteiden perusteella, jotka pitävät kuvantamistutkimuksia mahdollisesti hyödyllisinä kliinisen hoidon kannalta. Täydellisen rekisteröinnin odotetaan kestävän 5 vuotta (noin 160 skannausta vuodessa).

Otoskoon laskenta perustuu seuraavaan. Yleensä skannataan 5 osallistujaa päivässä. Dynaaminen kuvantaminen rajoitetaan yhteen potilaaseen skanneriin liittyvien aikarajoitusten vuoksi skanneriin liittyvien aikarajoitusten vuoksi, koska tämä edellyttää, että osallistuja makaa hiljaa PET/CT-skannerin päällä enintään tunnin ajan. Kun tämä rajoitus otetaan huomioon, dynaamisen skannauksen kokonaisosuuden arvioidaan olevan 10 %. Toissijaisen objektiivisen analyysin 64 osallistujan vähimmäisotoksen perusteella vaaditaan vähintään 640 tutkimuksen kokonaispopulaatiota. Yhteensä 800 osallistujaa suunnitellaan potentiaalisen rekrytointipuskurin huomioimiseksi.

Vähimmäisotoskoko 64 osallistujaa perustuu seuraaviin arvioihin: sappirakon pohjan SUVmax-keskiarvo 10,9, SUVmax DS 4,6 (mitattu edellisen tutkimuksen 10 potilaan kohortista), α = 0,05 ja teho = 0,80. Kahden 32 osallistujan ryhmän (yhteensä 64) pitäisi mahdollistaa vähintään 30 %:n ero SUVmax-arvossa sappirakon pohjassa näiden kahden ryhmän välillä.