18F-DOPA II - PET Imaging Optimization

BAKGRUND OCH BAKGRUND

6-[18F]fluoro-dihydroxifenylalanin (18F-DOPA) är en stor neutral aminosyra som liknar naturligt L-3.4-dihydroxifenylalanin (L-DOPA) biokemiskt. L-DOPA är en prekursor för dopamin, adrenalin (adrenalin) och noradrenalin (noradrenalin), gemensamt kända som katekolaminer. 18F-DOPA går in i den biokemiska vägen för L-DOPA både i hjärnan och perifert, och kan avbildas med en positronemissionstomografi/datortomografi (PET/CT) skanner. 18F-DOPA kan därför möjliggöra avbildning av L-DOPA metaboliska vägen med ett högt mål-till-bakgrundsförhållande som ger värdefull information för ett antal sjukdomar.

Medan 18F-DOPA är ett etablerat diagnostiskt spårämne vid ett antal olika institutioner globalt, med tanke på den korta halveringstiden för 18F (110 minuter) kan detta spårämne inte importeras för lokalt bruk. Edmonton PET Center har nyligen utvecklat en produktionsmetod för detta spårämne som tillåter lokal åtkomst. En första studie vid University of Alberta (Pro00055342) har visat att detta spårämne har en acceptabel säkerhetsprofil, en förväntad biodistribution (både fysiologisk och sjukdomsrelaterad) och har fastställt klinisk effekt av spårämnet.

I mars 2020 installerade University of Alberta Hospital (UAH) en ny PET/CT-skanner (GE Discovery MI) med ett digitalt detektorsystem och nya iterativa bildrekonstruktionsalgoritmer som representerar en betydande teknisk förbättring jämfört med den tidigare installerade skannern. Det förväntas att detta nya system kommer att minska artefakter och kommer att öka känsligheten för upptäckt av mindre lesioner.

Vår första studie visade snabb urinutsöndring med intensiv uppsamling av aktivitet i urinblåsan. Även om denna fysiologi förväntades, resulterade den i försämrad bildkvalitet vid utvärderingen av bäckenet hos vissa patienter. Förbättrade bildrekonstruktionsalgoritmer tillgängliga på det nya GE Discovery MI PET/CT-systemet kan förbättra bildkvaliteten relaterad till detta problem. Baserat på vår erfarenhet av 18F-fluorodeoxiglukos (FDG) PET/CT-skanningar, kan administrering av intravenös furosemid före bildbehandling också avsevärt förbättra bildkvaliteten i bäckenet. Dessa potentiella förbättringar har ännu inte fastställts med 18F-DOPA.

En andra observation från vår första studie var att många deltagare visade intensiv tidig aktivitet vid gallblåsan fundus. Medan gall- och gallblåsaktiviteten beskrivs i den normala biofördelningen av 18F-DOPA, tyder den observerade fördelningen på att gallblåsan fundusaktivitet speglar primärt upptag snarare än återflöde av aktivitet i gallan in i gallblåsan.

Skälet för denna studie är att utforska effektiviteten av dessa optimeringsparametrar (nytt digitalt PET/CT-kamerasystem och användning av intravenös furosemid) i samband med 18F-DOPA PET/CT-avbildning för patienter med kliniska indikationer för skanningen. Bilddata från denna studie kommer att jämföras med data från den tidigare studien (Pro00055342) för att avgöra om den nya digitala detektorn PET/CT-teknik och förberedande furosemid-administrering förbättrar bildkvaliteten för dessa patienter.

En undergrupp kommer också att skannas dynamiskt vid buken för att bättre bedöma mönstret av gallblåsans aktivitet över tiden. Detta kommer att inkludera en blandning av kliniska indikationer listade inom inklusionskriterierna. Alla patienter kommer att screenas för en historia av tidigare gallblåsasjukdom vid tidpunkten för skanningen genom frågeformulär. Avsikten med denna delstudie är att bättre bestämma 18F-DOPA-aktivitetsmönster associerade med gallblåsan och att undersöka om det finns en korrelation mellan dopaminerg degeneration i hjärnan och gallblåsan.

SYFTE OCH STUDIEMÅL:

Försökstyp: Fas III icke-randomiserad, icke-blind prospektiv kohortstudie av patienter med en klinisk indikation för 18F-DOPA PET/CT-avbildning.

Det primära syftet med denna studie är att bedöma optimeringsparametrar för 18F-DOPA PET CT-avbildning vid UAH, inklusive effekten av ny digital detektor PET/CT-teknik samt inverkan av förberedande intravenös administrering av furosemid på bildkvaliteten i bäckenet. Ett sekundärt syfte med denna studie är att bättre avgränsa mönstret av 18F-DOPA-aktivitet associerad med gallblåsan och att undersöka om det finns ett samband mellan dopaminerg denervering i gallblåsan och hjärnan.

Endast patientpopulationer för vilka det finns etablerade kliniska indikationer för användning av 18F-DOPA kommer att inkluderas i denna studie. Deltagande i denna studie kommer att ge tillgång till detta spårämne för patienter i Alberta eftersom det för närvarande inte finns något liknande spårämne som godkänts av Health Canada. 18F-DOPA är ett etablerat kliniskt spårämne vid flera institutioner globalt och har godkänts för klinisk användning vid flera europeiska centra i många (10+) år. Etablerade kliniska indikationer i litteraturen inkluderar:

1. Pediatriska patienter (mindre än 18 år) med medfödd hyperinsulinism. 18F-DOPA-skanningen används för att planera nödvändiga kirurgiska ingrepp för dessa patienter.
2. Pediatriska patienter (mindre än 18 år) med neuroblastom. 18F-DOPA-skanningen är indicerad för preoperativ bedömning av en massa som misstänks vara ett neuroblastom, stadieindelning, omstadieindelning och bedömning av återfall i denna patientgrupp.
3. Pediatriska (mindre än 18 år) eller vuxna patienter (18 eller äldre) med känd eller kliniskt misstänkt neuroendokrina tumörer. Dessa inkluderar patienter med karcinoidtumör, feokromocytom, paragangliom och medullär sköldkörtelcancer. 18F-DOPA är indicerat för metabolisk bedömning av en massa som misstänks representera en av dessa tumörtyper, för stadieindelning av en känd tumör, för omstadieindelning och för bedömning av återfall i denna patientgrupp.
4. Vuxna patienter (18 eller äldre) med en klinisk misstanke om Parkinsons sjukdom eller Lewy body-demens. 18F-DOPA är indicerat för att skilja benign essentiell tremor från Parkinsons sjukdom i denna patientgrupp [22-26]. 18F-DOPA kan också användas för att skilja Lewy body-demens från andra demenstyper.
5. Pediatriska (mindre än 18 år) eller vuxna patienter (18 eller äldre) med hjärntumörer (primära eller metastaserande). 18F-DOPA är indicerat för biopsiplanering, strålterapiplanering och bedömning efter behandling för att skilja kvarvarande livsduglig tumör från nekros efter behandling i denna patientpopulation.

När det efterfrågas för patienter som faller inom en av dessa diagnostiska grupper kommer en 18F-DOPA PET/CT-skanning att utföras och tolkas kliniskt med resultaten förmedlade till den remitterande läkaren.

Bildoptimering (det primära studiemålet) kommer att utvärderas utifrån följande:

• För patienter med onormal aktivitet kommer de minsta 3 lesionerna att registreras i form av storlek (mm) och aktivitet (SUVmax). För PET-avida lesioner kommer storleksmätningen att baseras på att mäta den maximala dimensionen av motsvarande lesion på CT-skanningskomponenten om möjligt. Om det inte är möjligt kommer en storleksmätning baserad på PET-bilderna att användas. Minsta lesionsstorlek och genomsnitt (3 minsta lesioner) kommer att jämföras med en kohort av skanningar som förvärvats på den tidigare icke-digitala PET/CT-skannern (retrospektiv kohort med 50 positiva patienter, Pro00055342).
• SUVmax, SUVmean och SUV standardavvikelsen för urinblåsaktivitet kommer att mätas och jämföras med en retrospektiv kohort på 50 patienter från en tidigare studie (Pro00055342)
• En subjektiv poäng kommer att tillämpas på bäckenet med avseende på bildartefakt relaterad till blåsaktivitet (0 = ingen artefakt, 1 = mild artefakt, 2 = allvarlig artefakt). Detta kommer att jämföras med poängsättning av den tidigare studien (retrospektiv kohort på 50 patienter, Pro00055342) retrospektivt.

Gallblåsans aktivitetsmönster (det sekundära målet) kommer att utvärderas baserat på följande:

• SUVmax-mätningar av gallblåsan fundus, gallblåsan, halsen, den gemensamma gallgången, höger och vänster huvudsakliga intrahepatiska kanaler och leverparenkym (höger och vänster lob, 3 cm diameter VOI) kommer att mätas i steg om 5 minuter. Dessa kommer att analyseras totalt och undergrupper kommer att jämföras (32 PD vs. 32 icke-PD-deltagare).
• Alla deltagare kommer att screenas med frågeformulär vid tidpunkten för skanningen om det finns en historia av tidigare gallblåsansjukdom. Den positiva svarsfrekvensen kommer att jämföras mellan tre grupper: icke-PD-patienter, PD-patienter med objektiva bevis på dopaminerg denervering (positiv FDOPA-skanning), PD-patienter utan objektiva bevis för dopaminerg denervering (negativ FDOPA-skanning).

PATIENTPOPULATION:

Totalt 800 patienter som uppfyller inklusionskriterierna kommer att identifieras baserat på remisser från läkare som anser att avbildningsstudierna kan vara användbara för klinisk vård. Det förväntas att fullständig registrering kommer att ta 5 år (ungefär 160 skanningar per år).

Beräkning av provstorlek baseras på följande. Det kommer vanligtvis att vara 5 deltagare totalt skannade per dag. Dynamisk bildbehandling kommer att begränsas till en patient per skanningsdag på grund av tidsbegränsningar relaterade till skannern, eftersom detta kräver att deltagaren ligger tyst i PET/CT-skannern i upp till en timme. Med hänsyn till denna begränsning uppskattas det att den totala deltagandegraden för dynamisk skanning kommer att vara 10 %. Baserat på en minsta total provstorlek på 64 deltagare för den sekundära objektiva analysen, krävs en total minsta studiepopulation på 640. Med hänsyn till en viss potentiell buffert för rekrytering planeras totalt 800 deltagare.

Den minsta provstorleken på 64 deltagare baseras på följande uppskattningar: gallblåsan fundus SUVmax medelvärde 10,9, SUVmax DS 4,6 (mätt från kohort av 10 patienter från den tidigare studien), α = 0,05 och effekt = 0,80. Två grupper om 32 deltagare (64 totalt) bör tillåta detektering av minst 30 % skillnad i SUVmax som involverar gallblåsan fundus mellan de två grupperna.