18F-DOPA II - PET Imaging Optimization

BAGGRUND OG RATIONALE

6-[18F]fluor-dihydroxyphenylalanin (18F-DOPA) er en stor neutral aminosyre, der biokemisk ligner naturlig L-3.4-dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). L-DOPA er en forløber for dopamin, epinephrin (adrenalin) og noradrenalin (noradrenalin), samlet kendt som katekolaminer. 18F-DOPA går ind i L-DOPAs biokemiske vej både i hjernen og perifert og kan afbildes med en positronemissionstomografi/computertomografi (PET/CT) scanner. 18F-DOPA kan derfor tillade billeddannelse af L-DOPA metaboliske vej med et højt mål-til-baggrundsforhold, hvilket giver værdifuld information om en række sygdomme.

Mens 18F-DOPA er et etableret diagnostisk sporstof på en række forskellige institutioner globalt, kan dette sporstof ikke importeres til lokalt brug i betragtning af den korte halveringstid på 18F (110 minutter). Edmonton PET Center har for nylig udviklet en produktionsmetode for denne sporstof, der tillader lokal adgang. En indledende undersøgelse ved University of Alberta (Pro00055342) har vist, at dette sporstof har en acceptabel sikkerhedsprofil, en forventet biodistribution (både fysiologisk og sygdomsrelateret) og har etableret klinisk effektivitet af sporstoffet.

I marts 2020 installerede University of Alberta Hospital (UAH) en ny PET/CT-scanner (GE Discovery MI) med et digitalt detektorsystem og nye iterative billedrekonstruktionsalgoritmer, der repræsenterer en væsentlig teknologisk forbedring sammenlignet med den tidligere installerede scanner. Det forventes, at dette nye system vil reducere artefakter og vil øge følsomheden for påvisning af mindre læsioner.

Vores indledende undersøgelse viste hurtig urinudskillelse med intens opsamling af aktivitet i urinblæren. Selvom denne fysiologi var forventet, resulterede det i en forringet billedkvalitet i evalueringen af ​​bækkenet hos nogle patienter. Forbedrede billedrekonstruktionsalgoritmer, der er tilgængelige på det nye GE Discovery MI PET/CT-system, kan forbedre billedkvaliteten relateret til dette problem. Baseret på vores erfaring med 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT-scanninger, kan administration af intravenøs furosemid forud for billedbehandling også væsentligt forbedre billedkvaliteten i bækkenet. Disse potentielle forbedringer er endnu ikke etableret med 18F-DOPA.

En anden observation fra vores indledende undersøgelse var, at mange deltagere viste intens tidlig aktivitet ved galdeblærens fundus. Mens galde- og galdeblæreaktivitet er beskrevet i den normale biofordeling af 18F-DOPA, tyder den observerede fordeling på, at galdeblærens fundusaktivitet afspejler primær optagelse snarere end tilbagesvaling af aktivitet i galde ind i galdeblæren.

Begrundelsen for denne undersøgelse er at undersøge effektiviteten af ​​disse optimeringsparametre (nyt digitalt PET/CT-kamerasystem og brug af intravenøst ​​furosemid) i forbindelse med 18F-DOPA PET/CT-billeddannelse til patienter med kliniske indikationer for scanningen. Billeddata fra denne undersøgelse vil blive sammenlignet med data fra den tidligere undersøgelse (Pro00055342) for at afgøre, om den nye digitale detektor PET/CT-teknologi og forberedende furosemid-administration forbedrer billedkvaliteten for disse patienter.

En undergruppe vil også blive scannet dynamisk ved maven for bedre at vurdere mønsteret af galdeblæreaktivitet over tid. Dette vil omfatte en blanding af kliniske indikationer opført i inklusionskriterierne. Alle patienter vil blive screenet for en historie med tidligere galdeblæresygdom på tidspunktet for scanningen ved hjælp af spørgeskema. Hensigten med denne delundersøgelse er bedre at bestemme 18F-DOPA aktivitetsmønstre forbundet med galdeblæren og at undersøge, om der er en sammenhæng mellem dopaminerg degeneration i hjernen og galdeblæren.

FORMÅL OG STUDIEMÅL:

Forsøgstype: Fase III ikke-randomiseret, ikke-blindet prospektivt kohorte klinisk forsøg med patienter med en klinisk indikation for 18F-DOPA PET/CT billeddannelse.

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere optimeringsparametre for 18F-DOPA PET CT-billeddannelse ved UAH, herunder virkningen af ​​ny digital detektor PET/CT-teknologi samt indvirkningen af ​​forberedende intravenøs furosemid-administration på billedkvaliteten i bækkenet. Et sekundært formål med denne undersøgelse er bedre at afgrænse mønsteret af 18F-DOPA-aktivitet forbundet med galdeblæren og at undersøge, om der er en sammenhæng mellem dopaminerg denervering i galdeblæren og hjernen.

Kun patientpopulationer, for hvilke der er etablerede kliniske indikationer for brugen af ​​18F-DOPA, vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Deltagelse i denne undersøgelse vil give patienter i Alberta adgang til dette sporstof, da der i øjeblikket ikke findes noget lignende sporstof, der er godkendt af Health Canada. 18F-DOPA er et etableret klinisk sporstof på flere institutioner globalt og har været godkendt til klinisk brug på flere europæiske centre i mange (10+) år. Etablerede kliniske indikationer i litteraturen omfatter:

1. Pædiatriske patienter (under 18 år) med medfødt hyperinsulinisme. 18F-DOPA-scanningen bruges til at planlægge påkrævet kirurgisk indgreb for disse patienter.
2. Pædiatriske patienter (under 18 år) med neuroblastom. 18F-DOPA-scanningen er indiceret til præoperativ vurdering af en masse, der mistænkes for at være et neuroblastom, stadieinddeling, re-stadieinddeling og vurdering af recidiv i denne patientgruppe.
3. Pædiatriske (under 18 år) eller voksne patienter (18 eller ældre) med kendt eller klinisk mistænkt neuroendokrin tumor. Disse omfatter patienter med carcinoid tumor, fæokromocytom, paragangliom og medullær skjoldbruskkirtelkræft. 18F-DOPA er indiceret til metabolisk vurdering af en masse, der mistænkes for at repræsentere en af ​​disse tumortyper, til stadieinddeling af en kendt tumor, til re-stadieinddeling og til vurdering af recidiv i denne patientgruppe.
4. Voksne patienter (18 eller ældre) med en klinisk mistanke om Parkinsons sygdom eller Lewy body demens. 18F-DOPA er indiceret til at skelne benign essentiel tremor fra Parkinsons sygdom i denne patientgruppe [22-26]. 18F-DOPA kan også bruges til at differentiere Lewy body-demens fra andre demenstyper.
5. Pædiatriske (under 18 år) eller voksne patienter (18 eller ældre) med hjernetumorer (primære eller metastatiske). 18F-DOPA er indiceret til biopsiplanlægning, planlægning af strålebehandling og vurdering efter behandling for at differentiere resterende levedygtig tumor fra nekrose efter behandling i denne patientpopulation.

Når der anmodes om det for patienter, der falder ind under en af ​​disse diagnostiske grupper, vil en 18F-DOPA PET/CT-scanning blive udført og fortolket klinisk med resultaterne videregivet til den henvisende læge.

Billedoptimering (det primære studiemål) vil blive evalueret ud fra følgende:

• For patienter med unormal aktivitet vil de mindste 3 læsioner blive registreret med hensyn til størrelse (mm) og aktivitet (SUVmax). For PET-ivrige læsioner vil størrelsesmålingen være baseret på måling af den maksimale dimension af den tilsvarende læsion på CT-scanningskomponenten, hvis det er muligt. Hvis det ikke er muligt, vil en størrelsesmåling baseret på PET-billederne blive brugt. Den mindste læsionsstørrelse og gennemsnit (3 mindste læsioner) vil blive sammenlignet med en kohorte af scanninger erhvervet på den tidligere ikke-digitale PET/CT-scanner (retrospektiv kohorte på 50 positive patienter, Pro00055342).
• SUVmax, SUVmean og SUV standardafvigelsen for urinblæreaktivitet vil blive målt og sammenlignet med en retrospektiv kohorte på 50 patienter fra en tidligere undersøgelse (Pro00055342)
• En subjektiv score vil blive anvendt på bækkenet med hensyn til billedartefakt relateret til blæreaktivitet (0 = ingen artefakt, 1 = mild artefakt, 2 = alvorlig artefakt). Dette vil blive sammenlignet med scoring af det tidligere studie (retrospektiv kohorte på 50 patienter, Pro00055342) retrospektivt.

Galdeblærens aktivitetsmønster (det sekundære mål) vil blive evalueret ud fra følgende:

• SUVmax-målinger af galdeblærefundus, galdeblærehals, almindelig galdegang, højre og venstre hovedgange i leveren og leverparenkym (højre og venstre lapper, 3 cm diameter VOI) vil blive målt i intervaller på 5 minutter. Disse vil blive analyseret i alt, og undergrupper vil blive sammenlignet (32 PD vs. 32 ikke-PD deltagere).
• Alle deltagere vil blive screenet med spørgeskema på tidspunktet for scanningen for, om der er en historie med tidligere galdeblæresygdom. Den positive responsrate vil blive sammenlignet mellem tre grupper: ikke-PD-patienter, PD-patienter med objektiv evidens for dopaminerg denervering (positiv FDOPA-scanning), PD-patienter uden objektiv evidens for dopaminerg denervering (negativ FDOPA-scanning).

PATIENTBEFOLKNING:

I alt 800 patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive identificeret baseret på henvisninger fra læger, som anser billeddiagnostiske undersøgelser for potentielt nyttige til klinisk behandling. Det forventes, at fuldstændig tilmelding vil tage 5 år (ca. 160 scanninger om året).

Beregning af prøvestørrelse er baseret på følgende. Der vil typisk blive scannet 5 deltagere i alt pr. dag. Dynamisk billeddannelse vil være begrænset til én patient pr. scanningsdag på grund af tidsbegrænsninger relateret til scanneren, da dette kræver, at deltageren ligger stille i PET/CT-scanneren i op til en time. Under hensyntagen til denne begrænsning anslås det, at den samlede deltagelsesprocent for dynamisk scanning vil være 10 %. Baseret på en minimum samlet stikprøvestørrelse på 64 deltagere til den sekundære objektive analyse kræves en samlet minimumsundersøgelsespopulation på 640. Af hensyn til en potentiel buffer til rekruttering er der planlagt i alt 800 deltagere.

Minimumsprøvestørrelsen på 64 deltagere er baseret på følgende estimeringer: galdeblærefundus SUVmax middelværdi 10,9, SUVmax DS 4,6 (målt fra kohorte på 10 patienter fra den tidligere undersøgelse), α = 0,05 og effekt = 0,80. To grupper på 32 deltagere (64 i alt) bør tillade påvisning af mindst 30 % forskel i SUVmax, der involverer galdeblærefundus mellem de to grupper.