18F-DOPA II - PET-beeldoptimalisatie

ACHTERGROND EN RATIONALE

6-[18F]fluor-dihydroxyfenylalanine (18F-DOPA) is een groot neutraal aminozuur dat biochemisch lijkt op natuurlijk L-3.4-dihydroxyfenylalanine (L-DOPA). L-DOPA is een voorloper van dopamine, epinefrine (adrenaline) en noradrenaline (noradrenaline), gezamenlijk bekend als catecholamines. 18F-DOPA komt de biochemische route van L-DOPA binnen, zowel in de hersenen als perifeer, en kan worden afgebeeld met een positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT)-scanner. 18F-DOPA kan daarom beeldvorming van de L-DOPA-metabole route mogelijk maken met een hoge doel-tot-achtergrondverhouding, wat waardevolle informatie oplevert voor een aantal ziekten.

Hoewel 18F-DOPA een gevestigde diagnostische tracer is bij een aantal verschillende instellingen wereldwijd, kan deze tracer vanwege de korte halfwaardetijd van 18F (110 minuten) niet worden geïmporteerd voor lokaal gebruik. Het PET-centrum van Edmonton heeft onlangs een productiemethode voor deze tracer ontwikkeld die lokale toegang mogelijk maakt. Een eerste studie aan de Universiteit van Alberta (Pro00055342) heeft aangetoond dat deze tracer een acceptabel veiligheidsprofiel heeft, een verwachte biodistributie (zowel fysiologisch als ziektegerelateerd), en heeft de klinische werkzaamheid van de tracer aangetoond.

In maart 2020 installeerde het University of Alberta Hospital (UAH) een nieuwe PET/CT-scanner (GE Discovery MI) met een digitaal detectorsysteem en nieuwe iteratieve algoritmen voor beeldreconstructie die een substantiële technologische verbetering vertegenwoordigen in vergelijking met de eerder geïnstalleerde scanner. Verwacht wordt dat dit nieuwe systeem artefacten zal verminderen en de gevoeligheid voor de detectie van kleinere laesies zal verhogen.

Onze eerste studie toonde een snelle urine-uitscheiding aan met een intense verzameling van activiteit in de urineblaas. Hoewel deze fysiologie werd verwacht, resulteerde dit bij sommige patiënten in een verminderde beeldkwaliteit bij de evaluatie van het bekken. Verbeterde algoritmen voor beeldreconstructie die beschikbaar zijn op het nieuwe GE Discovery MI PET/CT-systeem kunnen de beeldkwaliteit met betrekking tot dit probleem verbeteren. Op basis van onze ervaring met 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT-scans, kan de toediening van intraveneuze furosemide voorafgaand aan beeldvorming ook de beeldkwaliteit in het bekken aanzienlijk verbeteren. Deze potentiële verbeteringen zijn nog niet vastgesteld met 18F-DOPA.

Een tweede observatie uit onze eerste studie was dat veel deelnemers intense vroege activiteit vertoonden aan de fundus van de galblaas. Terwijl gal- en galblaasactiviteit wordt beschreven in de normale biodistributie van 18F-DOPA, suggereert de waargenomen distributie dat de galblaasfundusactiviteit een weerspiegeling is van primaire opname in plaats van reflux van activiteit in gal naar de galblaas.

De grondgedachte voor deze studie is om de werkzaamheid van deze optimalisatieparameters (nieuw digitaal PET/CT-camerasysteem en gebruik van intraveneus furosemide) te onderzoeken in de context van 18F-DOPA PET/CT-beeldvorming voor patiënten met klinische indicaties voor de scan. Beeldvormingsgegevens van deze studie zullen worden vergeleken met gegevens van de eerdere studie (Pro00055342) om te bepalen of de nieuwe digitale detector PET/CT-technologie en voorbereidende toediening van furosemide de beeldkwaliteit voor deze patiënten verbetert.

Een subgroep zal ook dynamisch in de buik worden gescand om het patroon van galblaasactiviteit in de loop van de tijd beter te kunnen beoordelen. Dit omvat een combinatie van klinische indicaties die worden vermeld in de opnamecriteria. Alle patiënten zullen worden gescreend op een voorgeschiedenis van een eerdere galblaasaandoening op het moment van de scan door middel van een vragenlijst. De bedoeling van dit deelonderzoek is om 18F-DOPA-activiteitspatronen geassocieerd met de galblaas beter te bepalen en om te onderzoeken of er een verband bestaat tussen dopaminerge degeneratie in de hersenen en de galblaas.

DOEL EN STUDIEDOELSTELLING:

Trial Type: Fase III niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde prospectieve cohort klinische studie van patiënten met een klinische indicatie voor 18F-DOPA PET/CT-beeldvorming.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van optimalisatieparameters voor 18F-DOPA PET CT-beeldvorming bij UAH, inclusief de impact van nieuwe digitale detector PET / CT-technologie en de impact van voorbereidende intraveneuze toediening van furosemide op de beeldkwaliteit in het bekken. Een secundair doel van deze studie is om het patroon van 18F-DOPA-activiteit geassocieerd met de galblaas beter af te bakenen en om te onderzoeken of er een verband bestaat tussen dopaminerge denervatie in de galblaas en de hersenen.

Alleen patiëntenpopulaties waarvoor er vastgestelde klinische indicaties zijn voor het gebruik van 18F-DOPA zullen in deze studie worden opgenomen. Deelname aan dit onderzoek geeft patiënten in Alberta toegang tot deze tracer, aangezien er momenteel geen door Health Canada goedgekeurde vergelijkbare tracer beschikbaar is. 18F-DOPA is een gevestigde klinische tracer bij meerdere instellingen wereldwijd en is al vele (10+) jaar goedgekeurd voor klinisch gebruik in meerdere Europese centra. Gevestigde klinische indicaties in de literatuur zijn onder meer:

1. Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar) met aangeboren hyperinsulinisme. De 18F-DOPA-scan wordt gebruikt om de vereiste chirurgische ingreep voor deze patiënten te plannen.
2. Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar) met neuroblastoom. De 18F-DOPA-scan is geïndiceerd voor preoperatieve beoordeling van een gezwel waarvan wordt vermoed dat het een neuroblastoom is, stadiëring, herstadiëring en beoordeling van recidief in deze patiëntengroep.
3. Pediatrische (jonger dan 18 jaar) of volwassen patiënten (18 of ouder) met een bekende of klinisch vermoede neuro-endocriene tumor. Deze omvatten patiënten met carcinoïdtumor, feochromocytoom, paraganglioom en medullaire schildklierkanker. 18F-DOPA is geïndiceerd voor metabole beoordeling van een massa waarvan wordt vermoed dat het een van deze tumortypen vertegenwoordigt, voor stadiëring van een bekende tumor, voor herstadiëring en voor beoordeling van recidief in deze patiëntengroep.
4. Volwassen patiënten (18 jaar of ouder) met een klinisch vermoeden van de ziekte van Parkinson of Lewy body dementie. 18F-DOPA is geïndiceerd om goedaardige essentiële tremor te onderscheiden van de ziekte van Parkinson in deze patiëntengroep [22-26]. 18F-DOPA kan ook worden gebruikt om Lewy body dementie te onderscheiden van andere vormen van dementie.
5. Pediatrische (jonger dan 18 jaar) of volwassen patiënten (18 of ouder) met hersentumoren (primair of gemetastaseerd). 18F-DOPA is geïndiceerd voor biopsieplanning, bestralingstherapieplanning en beoordeling na therapie om bij deze patiëntenpopulatie een onderscheid te maken tussen resterende levensvatbare tumor en posttherapienecrose.

Op aanvraag voor patiënten die in een van deze diagnostische groepen vallen, wordt een 18F-DOPA PET/CT-scan uitgevoerd en klinisch geïnterpreteerd, waarbij de resultaten worden doorgegeven aan de verwijzende arts.

Beeldoptimalisatie (het primaire onderzoeksdoel) zal worden geëvalueerd op basis van het volgende:

• Voor patiënten met abnormale activiteit worden de 3 kleinste laesies geregistreerd in termen van grootte (mm) en activiteit (SUVmax). Voor PET-avid laesies zal de maatmeting gebaseerd zijn op het meten van de maximale afmeting van de overeenkomstige laesie op de CT-scancomponent, indien mogelijk. Als dit niet mogelijk is, wordt een maatmeting op basis van de PET-afbeeldingen gebruikt. De minimale laesiegrootte en het gemiddelde (3 kleinste laesies) zullen worden vergeleken met een cohort van scans verkregen met de vorige niet-digitale PET/CT-scanner (retrospectief cohort van 50 positieve patiënten, Pro00055342).
• De SUVmax, SUVmean en SUV standaarddeviatie van urineblaasactiviteit zal worden gemeten en vergeleken met een retrospectief cohort van 50 patiënten uit een eerdere studie (Pro00055342)
• Er wordt een subjectieve score toegepast op het bekken met betrekking tot beeldartefact gerelateerd aan blaasactiviteit (0 = geen artefact, 1 = licht artefact, 2 = ernstig artefact). Dit wordt retrospectief vergeleken met de score van de vorige studie (retrospectief cohort van 50 patiënten, Pro00055342).

Het activiteitspatroon van de galblaas (het secundaire doel) wordt geëvalueerd op basis van het volgende:

• SUVmax-metingen van de galblaasfundus, galblaashals, galkanaal, rechter en linker intrahepatische hoofdkanalen en leverparenchym (rechter en linker lobben, VOI met een diameter van 3 cm) worden gemeten in stappen van 5 minuten. Deze worden in totaal geanalyseerd en subgroepen worden vergeleken (32 PD vs. 32 niet-PD deelnemers).
• Alle deelnemers worden op het moment van de scan door middel van een vragenlijst gescreend om na te gaan of er een voorgeschiedenis is van een eerdere galblaasaandoening. Het percentage positieve respons zal worden vergeleken tussen drie groepen: niet-PD-patiënten, PD-patiënten met objectief bewijs van dopaminerge denervatie (positieve FDOPA-scan), PD-patiënten zonder objectief bewijs van dopaminerge denervatie (negatieve FDOPA-scan).

PATIËNTBEVOLKING:

In totaal zullen 800 patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, worden geïdentificeerd op basis van verwijzingen van artsen die de beeldvormende onderzoeken potentieel nuttig achten voor klinische zorg. Verwacht wordt dat volledige inschrijving 5 jaar zal duren (ongeveer 160 scans per jaar).

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op het volgende. Er zullen doorgaans 5 deelnemers in totaal per dag worden gescand. Dynamische beeldvorming wordt beperkt tot één patiënt per scandag vanwege tijdsbeperkingen met betrekking tot de scanner, aangezien de deelnemer hiervoor maximaal een uur stil in de PET/CT-scanner moet liggen. Rekening houdend met deze beperking, wordt geschat dat het totale deelnamepercentage voor dynamisch scannen 10% zal zijn. Op basis van een minimale totale steekproefomvang van 64 deelnemers voor de secundaire objectieve analyse, is een totale minimale onderzoekspopulatie van 640 vereist. Rekening houdend met een potentiële buffer voor werving, zijn in totaal 800 deelnemers gepland.

De minimale steekproefomvang van 64 deelnemers is gebaseerd op de volgende schattingen: galblaas fundus SUVmax gemiddelde 10,9, SUVmax DS 4,6 (gemeten uit cohort van 10 patiënten uit de vorige studie), α = 0,05 en power = 0,80. Twee groepen van 32 deelnemers (64 in totaal) moeten zorgen voor detectie van een verschil van minimaal 30% in SUVmax met betrekking tot de galblaasfundus tussen de twee groepen.