18F-DOPA II — оптимизация ПЭТ-изображения

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

6-[18F]фтордигидроксифенилаланин (18F-ДОФА) представляет собой крупную нейтральную аминокислоту, биохимически напоминающую природный L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). L-ДОФА является предшественником дофамина, адреналина (адреналина) и норэпинефрина (норадреналина), известных под общим названием катехоламинов. 18F-ДОФА вступает в биохимический путь L-ДОФА как в головном мозге, так и на периферии, и его можно визуализировать с помощью сканера позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ). Таким образом, 18F-DOPA может позволить визуализировать метаболический путь L-DOPA с высоким отношением мишени к фону, предоставляя ценную информацию для ряда заболеваний.

Несмотря на то, что 18F-DOPA является признанным диагностическим индикатором в ряде различных учреждений по всему миру, учитывая короткий период полураспада 18F (110 минут), этот индикатор нельзя импортировать для местного использования. Эдмонтонский ПЭТ-центр недавно разработал метод производства этого индикатора, обеспечивающий локальный доступ. Первоначальное исследование в Университете Альберты (Pro00055342) продемонстрировало, что этот индикатор имеет приемлемый профиль безопасности, ожидаемое биораспределение (как физиологическое, так и связанное с заболеванием), а также установило клиническую эффективность индикатора.

В марте 2020 года в больнице Университета Альберты (UAH) был установлен новый ПЭТ/КТ-сканер (GE Discovery MI) с цифровой системой обнаружения и новыми алгоритмами итеративной реконструкции изображений, которые представляют собой существенное технологическое усовершенствование по сравнению с ранее установленным сканером. Ожидается, что эта новая система уменьшит количество артефактов и повысит чувствительность при обнаружении небольших поражений.

Наше первоначальное исследование продемонстрировало быструю экскрецию с мочой с интенсивным накоплением активности в мочевом пузыре. Хотя такая физиология была ожидаемой, она привела к ухудшению качества изображения при оценке таза у некоторых пациентов. Усовершенствованные алгоритмы реконструкции изображений, доступные в новой системе GE Discovery MI PET/CT, могут улучшить качество изображения, связанное с этой проблемой. Основываясь на нашем опыте с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) ПЭТ/КТ, введение фуросемида внутривенно перед визуализацией также может существенно улучшить качество изображения таза. Эти потенциальные улучшения еще не были установлены с 18F-DOPA.

Второе наблюдение из нашего первоначального исследования заключалось в том, что многие участники демонстрировали интенсивную раннюю активность дна желчного пузыря. В то время как активность желчных путей и желчного пузыря описывается при нормальном биораспределении 18F-ДОФА, наблюдаемое распределение предполагает, что активность дна желчного пузыря отражает первичное поглощение, а не рефлюкс активности из желчи в желчный пузырь.

Обоснованием этого исследования является изучение эффективности этих параметров оптимизации (новая цифровая система ПЭТ/КТ-камеры и использование внутривенного фуросемида) в контексте ПЭТ/КТ-визуализации с 18F-ДОФА для пациентов с клиническими показаниями для сканирования. Данные визуализации из этого исследования будут сравниваться с данными предыдущего исследования (Pro00055342), чтобы определить, улучшают ли качество изображения для этих пациентов новая технология ПЭТ/КТ с цифровым детектором и предварительное введение фуросемида.

Подгруппа также будет подвергнута динамическому сканированию брюшной полости, чтобы лучше оценить характер активности желчного пузыря с течением времени. Это будет включать смесь клинических показаний, перечисленных в рамках критериев включения. Все пациенты будут проверены на наличие предшествующих заболеваний желчного пузыря во время сканирования с помощью анкеты. Цель этого дополнительного исследования — лучше определить модели активности 18F-DOPA, связанные с желчным пузырем, и изучить, существует ли корреляция между дофаминергической дегенерацией в головном мозге и желчном пузыре.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧА ИССЛЕДОВАНИЯ:

Тип исследования: Фаза III нерандомизированное, неслепое проспективное когортное клиническое исследование пациентов с клиническими показаниями для ПЭТ/КТ-визуализации с 18F-ДОФА.

Основной целью данного исследования является оценка параметров оптимизации ПЭТ-КТ с 18F-ДОФА в UAH, включая влияние новой технологии ПЭТ/КТ с цифровым детектором, а также влияние предварительного внутривенного введения фуросемида на качество изображения в области малого таза. Вторичная цель этого исследования - лучше определить характер активности 18F-DOPA, связанной с желчным пузырем, и выяснить, существует ли связь между дофаминергической денервацией в желчном пузыре и головном мозге.

В это исследование будут включены только группы пациентов, для которых имеются установленные клинические показания к применению 18F-ДОФА. Участие в этом исследовании позволит получить доступ к этому индикатору для пациентов в Альберте, поскольку в настоящее время нет аналогичного индикатора, одобренного Министерством здравоохранения Канады. 18F-DOPA является установленным клиническим индикатором во многих учреждениях по всему миру и был одобрен для клинического использования во многих европейских центрах в течение многих (10+) лет. Установленные клинические показания в литературе включают:

1. Педиатрические пациенты (младше 18 лет) с врожденным гиперинсулинизмом. Сканирование 18F-DOPA используется для планирования необходимого хирургического вмешательства у этих пациентов.
2. Педиатрические пациенты (младше 18 лет) с нейробластомой. Сканирование с 18F-DOPA показано для предоперационной оценки образования, предположительно являющегося нейробластомой, стадирования, повторного стадирования и оценки рецидива в этой группе пациентов.
3. Дети (младше 18 лет) или взрослые пациенты (18 лет и старше) с известной или клинически подозреваемой нейроэндокринной опухолью. К ним относятся пациенты с карциноидной опухолью, феохромоцитомой, параганглиомой и медуллярным раком щитовидной железы. 18F-ДОФА показан для метаболической оценки массы, предположительно представляющей один из этих типов опухоли, для определения стадии известной опухоли, для повторного определения стадии и для оценки рецидива в этой группе пациентов.
4. Взрослые пациенты (18 лет и старше) с клиническим подозрением на болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви. 18F-ДОФА показан для дифференциации доброкачественного эссенциального тремора от болезни Паркинсона в этой группе пациентов [22-26]. 18F-ДОФА также можно использовать для дифференциации деменции с тельцами Леви от других типов деменции.
5. Педиатрические (младше 18 лет) или взрослые пациенты (18 лет и старше) с опухолями головного мозга (первичными или метастатическими). 18F-ДОФА показан для планирования биопсии, планирования лучевой терапии и оценки после лечения, чтобы дифференцировать остаточную жизнеспособную опухоль от посттерапевтического некроза в этой популяции пациентов.

По запросу для пациентов, подпадающих под одну из этих диагностических групп, будет выполнено сканирование ПЭТ/КТ с 18F-DOPA, которое будет интерпретировано клинически, а результаты будут переданы лечащему врачу.

Оптимизация изображения (основная цель исследования) будет оцениваться на основе следующего:

• Для пациентов с аномальной активностью будут зарегистрированы 3 наименьших поражения с точки зрения размера (мм) и активности (SUVmax). Для ПЭТ-зависимых поражений измерение размера будет основано на измерении максимального размера соответствующего поражения на компоненте компьютерной томографии, если это возможно. Если это невозможно, будет использоваться измерение размера на основе изображений ПЭТ. Минимальный размер поражения и средний размер (3 самых маленьких поражения) будут сравниваться с когортой сканов, полученных на предыдущем нецифровом ПЭТ/КТ-сканере (ретроспективная когорта из 50 положительных пациентов, Pro00055342).
• Стандартное отклонение SUVmax, SUVmean и SUV активности мочевого пузыря будут измеряться и сравниваться с ретроспективной когортой из 50 пациентов из предыдущего исследования (Pro00055342).
• Субъективная оценка будет применяться к тазу в отношении артефакта изображения, связанного с активностью мочевого пузыря (0 = нет артефакта, 1 = умеренный артефакт, 2 = сильный артефакт). Это будет сравниваться с оценкой предыдущего исследования (ретроспективная когорта из 50 пациентов, Pro00055342) ретроспективно.

Паттерн активности желчного пузыря (вторичная цель) будет оцениваться на основе следующего:

• Измерения SUVmax дна желчного пузыря, шейки желчного пузыря, общего желчного протока, правого и левого главных внутрипеченочных протоков и паренхимы печени (правая и левая доли, VOI диаметром 3 см) будут измеряться с шагом 5 минут. Они будут проанализированы в целом, и подгруппы будут сравниваться (32 участника PD против 32 участников без PD).
• Во время сканирования все участники будут проверены с помощью анкеты на предмет наличия в анамнезе предшествующего заболевания желчного пузыря. Частота положительных ответов будет сравниваться между тремя группами: пациенты без БП, пациенты с БП с объективными признаками дофаминергической денервации (положительное сканирование FDOPA), пациенты с БП без объективных признаков дофаминергической денервации (отрицательное сканирование FDOPA).

ПАЦИЕНТЫ:

В общей сложности 800 пациентов, отвечающих критериям включения, будут определены на основании направлений от врачей, которые считают визуализирующие исследования потенциально полезными для клинической помощи. Ожидается, что полное зачисление займет 5 лет (примерно 160 сканирований в год).

Расчет объема выборки основан на следующем. Обычно в день сканируется 5 участников. Динамическая визуализация будет ограничена одним пациентом в день сканирования из-за временных ограничений, связанных со сканером, поскольку для этого требуется, чтобы участник спокойно лежал в сканере ПЭТ / КТ до одного часа. С учетом этого ограничения предполагается, что общий уровень участия в динамическом сканировании составит 10%. Исходя из минимального общего размера выборки в 64 участника для вторичного объективного анализа, требуется общая минимальная численность исследуемой группы в 640 человек. С учетом некоторого потенциального буфера для набора планируется в общей сложности 800 участников.

Минимальный размер выборки из 64 участников основан на следующих оценках: среднее значение SUVmax дна желчного пузыря 10,9, SUVmax DS 4,6 (измерено для когорты из 10 пациентов из предыдущего исследования), α = 0,05 и мощность = 0,80. Две группы из 32 участников (всего 64) должны позволять обнаруживать минимальную 30%-ю разницу в SUVmax с участием дна желчного пузыря между двумя группами.