18F-DOPA II - Optimización de imágenes PET

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

La 6-[18F]fluoro-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) es un gran aminoácido neutro que se parece bioquímicamente a la L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) natural. L-DOPA es un precursor de la dopamina, la epinefrina (adrenalina) y la norepinefrina (noradrenalina), conocidas colectivamente como catecolaminas. La 18F-DOPA entra en la ruta bioquímica de la L-DOPA tanto en el cerebro como en la periferia, y se puede visualizar con un escáner de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT). Por lo tanto, la 18F-DOPA puede permitir obtener imágenes de la ruta metabólica de la L-DOPA con una alta relación entre el objetivo y el fondo, lo que proporciona información valiosa para varias enfermedades.

Si bien 18F-DOPA es un marcador de diagnóstico establecido en varias instituciones diferentes a nivel mundial, dada la corta vida media de 18F (110 minutos), este marcador no se puede importar para uso local. El Edmonton PET Center ha desarrollado recientemente un método de producción para este marcador que permite el acceso local. Un estudio inicial en la Universidad de Alberta (Pro00055342) ha demostrado que este marcador tiene un perfil de seguridad aceptable, una biodistribución esperada (tanto fisiológica como relacionada con la enfermedad) y ha establecido la eficacia clínica del marcador.

En marzo de 2020, el Hospital de la Universidad de Alberta (UAH) instaló un nuevo escáner PET/CT (GE Discovery MI) con un sistema de detección digital y nuevos algoritmos iterativos de reconstrucción de imágenes que representan una mejora tecnológica sustancial en comparación con el escáner instalado anteriormente. Se espera que este nuevo sistema reduzca el artefacto y aumente la sensibilidad para la detección de lesiones más pequeñas.

Nuestro estudio inicial demostró una excreción urinaria rápida con una intensa acumulación de actividad dentro de la vejiga urinaria. Si bien se esperaba esta fisiología, resultó en una calidad de imagen disminuida en la evaluación de la pelvis en algunos pacientes. Los algoritmos mejorados de reconstrucción de imágenes disponibles en el nuevo sistema Discovery MI PET/CT de GE pueden mejorar la calidad de las imágenes relacionadas con este problema. Según nuestra experiencia con las exploraciones PET/CT con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), la administración de furosemida intravenosa antes de la obtención de imágenes también puede mejorar sustancialmente la calidad de la imagen en la pelvis. Estas posibles mejoras aún no se han establecido con 18F-DOPA.

Una segunda observación de nuestro estudio inicial fue que muchos participantes demostraron una intensa actividad temprana en el fondo de la vesícula biliar. Si bien la actividad biliar y de la vesícula biliar se describe en la biodistribución normal de 18F-DOPA, la distribución observada sugiere que la actividad del fondo de la vesícula biliar refleja la captación primaria en lugar del reflujo de actividad dentro de la bilis hacia la vesícula biliar.

El fundamento de este estudio es explorar la eficacia de estos parámetros de optimización (nuevo sistema de cámara PET/CT digital y uso de furosemida intravenosa) en el contexto de la imagenología PET/CT con 18F-DOPA para pacientes con indicaciones clínicas para la exploración. Los datos de imágenes de este estudio se compararán con los datos del estudio anterior (Pro00055342) para determinar si la nueva tecnología PET/CT con detector digital y la administración preparatoria de furosemida mejoran la calidad de imagen para estos pacientes.

También se escaneará dinámicamente un subgrupo en el abdomen para evaluar mejor el patrón de actividad de la vesícula biliar a lo largo del tiempo. Esto incluirá una combinación de indicaciones clínicas enumeradas en los criterios de inclusión. Todos los pacientes serán examinados para detectar antecedentes de enfermedad de la vesícula biliar previa en el momento de la exploración mediante un cuestionario. La intención de este subestudio es determinar mejor los patrones de actividad de 18F-DOPA asociados con la vesícula biliar y explorar si existe una correlación entre la degeneración dopaminérgica en el cerebro y la vesícula biliar.

PROPÓSITO Y OBJETIVO DE ESTUDIO:

Tipo de ensayo: ensayo clínico de cohorte prospectivo no ciego, no aleatorizado, de fase III de pacientes con una indicación clínica para imágenes PET/TC con 18F-DOPA.

El propósito principal de este estudio es evaluar los parámetros de optimización para las imágenes PET CT con 18F-DOPA en la UAH, incluido el impacto de la nueva tecnología PET/CT con detector digital, así como el impacto de la administración intravenosa preparatoria de furosemida en la calidad de la imagen dentro de la pelvis. Un propósito secundario de este estudio es delinear mejor el patrón de actividad de 18F-DOPA asociado con la vesícula biliar y explorar si existe una relación entre la denervación dopaminérgica en la vesícula biliar y el cerebro.

Solo se incluirán en este estudio las poblaciones de pacientes para las que existen indicaciones clínicas establecidas para el uso de 18F-DOPA. La participación en este estudio permitirá el acceso a este marcador para los pacientes de Alberta, ya que actualmente no hay ningún marcador similar aprobado por Health Canada disponible. 18F-DOPA es un marcador clínico establecido en múltiples instituciones a nivel mundial y ha sido aprobado para uso clínico en múltiples centros europeos durante muchos (más de 10) años. Las indicaciones clínicas establecidas en la literatura incluyen:

1. Pacientes pediátricos (menores de 18 años) con hiperinsulinismo congénito. La gammagrafía con 18F-DOPA se utiliza para planificar la intervención quirúrgica necesaria para estos pacientes.
2. Pacientes pediátricos (menores de 18 años) con neuroblastoma. La exploración con 18F-DOPA está indicada para la evaluación preoperatoria de una masa sospechosa de ser un neuroblastoma, la estadificación, la reestadificación y la evaluación de la recurrencia en este grupo de pacientes.
3. Pacientes pediátricos (menores de 18 años) o adultos (18 años o más) con tumor neuroendocrino conocido o clínicamente sospechado. Estos incluyen pacientes con tumor carcinoide, feocromocitoma, paraganglioma y cáncer medular de tiroides. La 18F-DOPA está indicada para la evaluación metabólica de una masa sospechosa de representar uno de estos tipos de tumores, para la estadificación de un tumor conocido, para la nueva estadificación y para la evaluación de la recurrencia en este grupo de pacientes.
4. Pacientes adultos (mayores de 18 años) con sospecha clínica de enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy. La 18F-DOPA está indicada para diferenciar el temblor esencial benigno de la enfermedad de Parkinson en este grupo de pacientes [22-26]. La 18F-DOPA también se puede utilizar para diferenciar la demencia con cuerpos de Lewy de otros tipos de demencia.
5. Pacientes pediátricos (menores de 18 años) o adultos (18 años o más) con tumores cerebrales (primarios o metastásicos). 18F-DOPA está indicado para la planificación de biopsias, planificación de radioterapia y evaluación posterior a la terapia para diferenciar el tumor viable residual de la necrosis posterior a la terapia en esta población de pacientes.

Cuando se solicite para pacientes que pertenecen a uno de estos grupos de diagnóstico, se realizará e interpretará clínicamente una exploración PET/CT con 18F-DOPA y los resultados se comunicarán al médico remitente.

La optimización de la imagen (el objetivo principal del estudio) se evaluará en función de lo siguiente:

• Para pacientes con actividad anormal, se registrarán las 3 lesiones más pequeñas en términos de tamaño (mm) y actividad (SUVmax). Para las lesiones ávidas de PET, la medición del tamaño se basará en la medición de la dimensión máxima de la lesión correspondiente en el componente de tomografía computarizada, si es posible. Si no es posible, se utilizará una medida de tamaño basada en las imágenes PET. El tamaño mínimo de la lesión y el promedio (3 lesiones más pequeñas) se compararán con una cohorte de exploraciones adquiridas en el escáner PET/CT no digital anterior (cohorte retrospectiva de 50 pacientes positivos, Pro00055342).
• Se medirá el SUVmáx, el SUVmedio y la desviación estándar del SUV de la actividad de la vejiga urinaria y se comparará con una cohorte retrospectiva de 50 pacientes de un estudio anterior (Pro00055342)
• Se aplicará una puntuación subjetiva a la pelvis con respecto al artefacto de la imagen relacionado con la actividad de la vejiga (0 = ningún artefacto, 1 = artefacto leve, 2 = artefacto grave). Esto se comparará con la puntuación del estudio anterior (cohorte retrospectiva de 50 pacientes, Pro00055342) retrospectivamente.

El patrón de actividad de la vesícula biliar (el objetivo secundario) se evaluará según lo siguiente:

• Las mediciones de SUVmax del fondo de la vesícula biliar, el cuello de la vesícula biliar, el conducto biliar común, los conductos intrahepáticos principales derecho e izquierdo y el parénquima hepático (lóbulos derecho e izquierdo, VOI de 3 cm de diámetro) se medirán en incrementos de 5 minutos. Estos se analizarán en total y se compararán los subgrupos (32 participantes con TP frente a 32 participantes sin TP).
• Todos los participantes serán examinados mediante un cuestionario en el momento de la exploración en cuanto a si existe un historial de enfermedad de la vesícula biliar anterior. La tasa de respuesta positiva se comparará entre tres grupos: pacientes sin EP, pacientes con EP con evidencia objetiva de denervación dopaminérgica (exploración FDOPA positiva), pacientes con EP sin evidencia objetiva de denervación dopaminérgica (exploración FDOPA negativa).

POBLACION DE PACIENTES:

Se identificará un total de 800 pacientes que cumplan con los criterios de inclusión en función de las referencias de los médicos que consideren que los estudios de imágenes son potencialmente útiles para la atención clínica. Se anticipa que la inscripción completa tomará 5 años (aproximadamente 160 escaneos por año).

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en lo siguiente. Por lo general, habrá un total de 5 participantes escaneados por día. Las imágenes dinámicas estarán restringidas a un paciente por día de exploración debido a las limitaciones de tiempo relacionadas con el escáner, ya que esto requiere que el participante permanezca quieto en el escáner PET/CT durante un máximo de una hora. Teniendo en cuenta esta restricción, se estima que la tasa de participación general para el escaneo dinámico será del 10 %. Basado en un tamaño de muestra total mínimo de 64 participantes para el análisis objetivo secundario, se requiere una población de estudio mínima total de 640. Permitiendo algún margen potencial para el reclutamiento, se planea un total de 800 participantes.

El tamaño mínimo de la muestra de 64 participantes se basa en las siguientes estimaciones: fondo de vesícula biliar SUVmax media 10,9, SUVmax DS 4,6 (medido a partir de una cohorte de 10 pacientes del estudio anterior), α = 0,05 y potencia = 0,80. Dos grupos de 32 participantes (64 en total) deben permitir la detección de una diferencia mínima del 30 % en el SUVmáx relacionado con el fondo de la vesícula biliar entre los dos grupos.