18F-DOPA II - Otimização de imagens PET

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

6-[18F]fluoro-diidroxifenilalanina (18F-DOPA) é um grande aminoácido neutro que se assemelha bioquimicamente à L-3,4-diidroxifenilalanina natural (L-DOPA). A L-DOPA é um precursor da dopamina, epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina), conhecidas coletivamente como catecolaminas. O 18F-DOPA entra na via bioquímica da L-DOPA tanto no cérebro quanto na periferia e pode ser visualizado com um scanner de tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT). O 18F-DOPA pode, portanto, permitir a obtenção de imagens da via metabólica da L-DOPA com uma alta relação alvo-fundo, fornecendo informações valiosas para várias doenças.

Embora o 18F-DOPA seja um rastreador de diagnóstico estabelecido em várias instituições diferentes em todo o mundo, devido à meia-vida curta do 18F (110 minutos), esse rastreador não pode ser importado para uso local. O Edmonton PET Center desenvolveu recentemente um método de produção para este traçador que permite o acesso local. Um estudo inicial na Universidade de Alberta (Pro00055342) demonstrou que esse traçador tem um perfil de segurança aceitável, uma biodistribuição esperada (fisiológica e relacionada à doença) e estabeleceu a eficácia clínica do traçador.

Em março de 2020, o Hospital da Universidade de Alberta (UAH) instalou um novo scanner PET/CT (GE Discovery MI) com um sistema detector digital e novos algoritmos iterativos de reconstrução de imagem que representam uma melhoria tecnológica substancial em comparação com o scanner instalado anteriormente. Espera-se que este novo sistema reduza o artefato e aumente a sensibilidade para a detecção de lesões menores.

Nosso estudo inicial demonstrou rápida excreção urinária com intensa coleta de atividade dentro da bexiga urinária. Embora essa fisiologia fosse esperada, ela resultou em qualidade de imagem diminuída na avaliação da pelve em alguns pacientes. Algoritmos de reconstrução de imagem aprimorados disponíveis no novo sistema GE Discovery MI PET/CT podem melhorar a qualidade da imagem relacionada a esse problema. Com base em nossa experiência com 18F-fluorodesoxiglicose (FDG) PET/CT, a administração de furosemida intravenosa antes da imagem também pode melhorar substancialmente a qualidade da imagem na pelve. Essas melhorias potenciais ainda não foram estabelecidas com 18F-DOPA.

Uma segunda observação de nosso estudo inicial foi que muitos participantes demonstraram intensa atividade precoce no fundo da vesícula biliar. Embora a atividade biliar e da vesícula biliar seja descrita na biodistribuição normal do 18F-DOPA, a distribuição observada sugere que a atividade do fundo da vesícula biliar reflete a captação primária em vez do refluxo da atividade dentro da bile para a vesícula biliar.

A justificativa para este estudo é explorar a eficácia desses parâmetros de otimização (novo sistema de câmera digital PET/CT e uso de furosemida intravenosa) no contexto da imagem 18F-DOPA PET/CT para pacientes com indicações clínicas para o exame. Os dados de imagem deste estudo serão comparados com os dados do estudo anterior (Pro00055342) para determinar se a nova tecnologia PET/CT de detector digital e a administração preparatória de furosemida melhoram a qualidade da imagem para esses pacientes.

Um subgrupo também será escaneado dinamicamente no abdome para melhor avaliar o padrão de atividade da vesícula biliar ao longo do tempo. Isso incluirá uma mistura de indicações clínicas listadas nos critérios de inclusão. Todos os pacientes serão rastreados para uma história de doença anterior da vesícula biliar no momento da varredura por questionário. A intenção deste subestudo é determinar melhor os padrões de atividade de 18F-DOPA associados à vesícula biliar e explorar se existe uma correlação entre a degeneração dopaminérgica no cérebro e a vesícula biliar.

FINALIDADE E OBJETIVO DO ESTUDO:

Tipo de ensaio: Ensaio clínico de coorte prospectivo não randomizado e não cego de Fase III de pacientes com indicação clínica para imagens de 18F-DOPA PET/CT.

O objetivo principal deste estudo é avaliar os parâmetros de otimização para imagens de 18F-DOPA PET CT na UAH, incluindo o impacto da nova tecnologia PET/CT de detector digital, bem como o impacto da administração intravenosa preparatória de furosemida na qualidade da imagem dentro da pelve. Um objetivo secundário deste estudo é delinear melhor o padrão de atividade de 18F-DOPA associado à vesícula biliar e explorar se existe uma relação entre a desnervação dopaminérgica na vesícula biliar e no cérebro.

Apenas populações de pacientes para as quais existem indicações clínicas estabelecidas para o uso de 18F-DOPA serão incluídas neste estudo. A participação neste estudo permitirá o acesso a este rastreador para pacientes em Alberta, pois não há nenhum rastreador similar aprovado pela Health Canada disponível atualmente. O 18F-DOPA é um rastreador clínico estabelecido em várias instituições em todo o mundo e foi aprovado para uso clínico em vários centros europeus por muitos (10+) anos. As indicações clínicas estabelecidas na literatura incluem:

1. Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) com hiperinsulinismo congênito. A varredura 18F-DOPA é usada para planejar a intervenção cirúrgica necessária para esses pacientes.
2. Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) com neuroblastoma. A varredura 18F-DOPA é indicada para avaliação pré-operatória de uma massa suspeita de ser um neuroblastoma, estadiamento, reestadiamento e avaliação de recorrência neste grupo de pacientes.
3. Pacientes pediátricos (menos de 18 anos) ou adultos (18 anos ou mais) com tumor neuroendócrino conhecido ou clinicamente suspeito. Estes incluem pacientes com tumor carcinoide, feocromocitoma, paraganglioma e câncer medular de tireoide. O 18F-DOPA é indicado para avaliação metabólica de uma massa suspeita de representar um desses tipos de tumor, para estadiamento de um tumor conhecido, para reestadiamento e para avaliação de recorrência neste grupo de pacientes.
4. Pacientes adultos (18 anos ou mais) com suspeita clínica de doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy. O 18F-DOPA é indicado para diferenciar o tremor essencial benigno da doença de Parkinson neste grupo de pacientes [22-26]. A 18F-DOPA também pode ser usada para diferenciar a demência com corpos de Lewy de outros tipos de demência.
5. Pacientes pediátricos (menos de 18 anos) ou adultos (18 anos ou mais) com tumores cerebrais (primários ou metastáticos). O 18F-DOPA é indicado para planejamento de biópsia, planejamento de radioterapia e avaliação pós-terapia para diferenciar tumor residual viável de necrose pós-terapia nessa população de pacientes.

Quando solicitado para pacientes que se enquadram em um desses grupos de diagnóstico, uma varredura de 18F-DOPA PET/CT será realizada e interpretada clinicamente com os resultados transmitidos ao médico de referência.

A otimização da imagem (o objetivo principal do estudo) será avaliada com base no seguinte:

• Para pacientes com atividade anormal, as 3 menores lesões serão registradas em termos de tamanho (mm) e atividade (SUVmax). Para lesões PET-ávidas, a medição do tamanho será baseada na medição da dimensão máxima da lesão correspondente no componente de tomografia computadorizada, se possível. Se não for possível, uma medida de tamanho baseada nas imagens PET será usada. O tamanho mínimo da lesão e a média (3 lesões menores) serão comparados com uma coorte de varreduras adquiridas no scanner PET/CT não digital anterior (coorte retrospectiva de 50 pacientes positivos, Pro00055342).
• O desvio padrão SUVmax, SUVmean e SUV da atividade da bexiga urinária será medido e comparado a uma coorte retrospectiva de 50 pacientes de um estudo anterior (Pro00055342)
• Uma pontuação subjetiva será aplicada à pelve em relação ao artefato de imagem relacionado à atividade da bexiga (0 = nenhum artefato, 1 = artefato leve, 2 = artefato grave). Isso será comparado à pontuação do estudo anterior (coorte retrospectiva de 50 pacientes, Pro00055342) retrospectivamente.

O padrão de atividade da vesícula biliar (o objetivo secundário) será avaliado com base no seguinte:

• Medições SUVmax do fundo da vesícula biliar, colo da vesícula biliar, ducto biliar comum, ductos intra-hepáticos principais direito e esquerdo e parênquima hepático (lóbulos direito e esquerdo, VOI de 3 cm de diâmetro) serão medidos em incrementos de 5 minutos. Estes serão analisados ​​no total e os subgrupos serão comparados (32 PD vs. 32 participantes não DP).
• Todos os participantes serão avaliados por meio de questionário no momento do exame para verificar se há histórico de doença anterior da vesícula biliar. A taxa de resposta positiva será comparada entre três grupos: pacientes sem DP, pacientes com DP com evidência objetiva de denervação dopaminérgica (varredura FDOPA positiva), pacientes com DP sem evidência objetiva de denervação dopaminérgica (varredura FDOPA negativa).

POPULAÇÃO DE PACIENTES:

Um total de 800 pacientes que atendem aos critérios de inclusão serão identificados com base em encaminhamentos de médicos que consideram os estudos de imagem potencialmente úteis para o atendimento clínico. Prevê-se que a inscrição completa levará 5 anos (aproximadamente 160 varreduras por ano).

O cálculo do tamanho da amostra é baseado no seguinte. Normalmente haverá um total de 5 participantes digitalizados por dia. A imagem dinâmica será restrita a um paciente por dia de varredura devido a restrições de tempo relacionadas ao scanner, pois isso exige que o participante fique deitado silenciosamente no scanner PET/CT por até uma hora. Permitindo essa restrição, estima-se que a taxa de participação geral para varredura dinâmica seja de 10%. Com base em um tamanho de amostra total mínimo de 64 participantes para a análise do objetivo secundário, é necessária uma população de estudo mínima total de 640. Permitindo algum amortecedor potencial para recrutamento, um total de 800 participantes está planejado.

O tamanho mínimo da amostra de 64 participantes é baseado nas seguintes estimativas: fundo da vesícula SUVmax média 10,9, SUVmax DS 4,6 (medido de coorte de 10 pacientes do estudo anterior), α = 0,05 e poder = 0,80. Dois grupos de 32 participantes (64 no total) devem permitir a detecção de uma diferença mínima de 30% no SUVmax envolvendo o fundo da vesícula biliar entre os dois grupos.