18F-DOPA II - Optymalizacja obrazowania PET

TŁO I UZASADNIENIE

6-[18F]fluoro-dihydroksyfenyloalanina (18F-DOPA) to duży obojętny aminokwas, który biochemicznie przypomina naturalną L-3,4-dihydroksyfenyloalaninę (L-DOPA). L-DOPA jest prekursorem dopaminy, epinefryny (adrenaliny) i norepinefryny (noradrenaliny), zwanych łącznie katecholaminami. 18F-DOPA wchodzi na ścieżkę biochemiczną L-DOPA zarówno w mózgu, jak i obwodowo, i może być obrazowana za pomocą skanera pozytronowej tomografii emisyjnej / tomografii komputerowej (PET/CT). 18F-DOPA może zatem umożliwić obrazowanie szlaku metabolicznego L-DOPA z wysokim stosunkiem celu do tła, dostarczając cennych informacji dla wielu chorób.

Chociaż 18F-DOPA jest uznanym znacznikiem diagnostycznym w wielu różnych instytucjach na całym świecie, biorąc pod uwagę krótki okres półtrwania 18F (110 minut), znacznik ten nie może być importowany do użytku lokalnego. Centrum PET w Edmonton opracowało niedawno metodę produkcji tego znacznika umożliwiającą lokalny dostęp. Wstępne badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Albercie (Pro00055342) wykazało, że ten znacznik ma akceptowalny profil bezpieczeństwa, oczekiwaną biodystrybucję (zarówno fizjologiczną, jak i związaną z chorobą) oraz ustalono skuteczność kliniczną znacznika.

W marcu 2020 roku Szpital Uniwersytecki Alberta (UAH) zainstalował nowy skaner PET/CT (GE Discovery MI) z cyfrowym systemem detekcji i nowymi algorytmami iteracyjnej rekonstrukcji obrazu, co stanowi znaczną poprawę technologiczną w porównaniu do poprzednio zainstalowanego skanera. Oczekuje się, że ten nowy system zmniejszy artefakty i zwiększy czułość wykrywania mniejszych zmian.

Nasze wstępne badanie wykazało szybkie wydalanie moczu z intensywnym gromadzeniem aktywności w pęcherzu moczowym. Chociaż spodziewano się takiej fizjologii, u niektórych pacjentów spowodowało to pogorszenie jakości obrazu w ocenie miednicy. Udoskonalone algorytmy rekonstrukcji obrazu dostępne w nowym systemie GE Discovery MI PET/CT mogą poprawić jakość obrazu związaną z tym problemem. Opierając się na naszym doświadczeniu ze skanami PET/CT z 18F-fluorodeoksyglukozą (FDG), podanie dożylne furosemidu przed obrazowaniem może również znacznie poprawić jakość obrazu w miednicy. Te potencjalne ulepszenia nie zostały jeszcze ustalone w przypadku 18F-DOPA.

Drugą obserwacją z naszego wstępnego badania było to, że wielu uczestników wykazywało intensywną wczesną aktywność na dnie pęcherzyka żółciowego. Podczas gdy aktywność dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego jest opisana jako normalna biodystrybucja 18F-DOPA, obserwowana dystrybucja sugeruje, że aktywność dna pęcherzyka żółciowego odzwierciedla raczej wychwyt pierwotny niż refluks aktywności w obrębie żółci do pęcherzyka żółciowego.

Celem tego badania jest zbadanie skuteczności tych parametrów optymalizacyjnych (nowy cyfrowy system kamer PET/CT i zastosowanie dożylnego furosemidu) w kontekście obrazowania PET/CT 18F-DOPA u pacjentów ze wskazaniami klinicznymi do badania. Dane obrazowe z tego badania zostaną porównane z danymi z poprzedniego badania (Pro00055342) w celu ustalenia, czy nowa technologia PET/CT z cyfrowym detektorem i wstępne podanie furosemidu poprawia jakość obrazu u tych pacjentów.

Podgrupa zostanie również skanowana dynamicznie w jamie brzusznej, aby lepiej ocenić wzór aktywności pęcherzyka żółciowego w czasie. Będzie to obejmować kombinację wskazań klinicznych wymienionych w ramach kryteriów włączenia. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem historii wcześniejszej choroby pęcherzyka żółciowego w czasie skanowania za pomocą kwestionariusza. Celem tego badania częściowego jest lepsze określenie wzorców aktywności 18F-DOPA związanych z pęcherzykiem żółciowym i zbadanie, czy istnieje korelacja między degeneracją dopaminergiczną w mózgu a pęcherzykiem żółciowym.

CEL I CEL STUDIÓW:

Rodzaj badania: Nierandomizowane, nieślepe, prospektywne kohortowe badanie kliniczne fazy III z udziałem pacjentów ze wskazaniem klinicznym do obrazowania PET/CT z użyciem 18F-DOPA.

Głównym celem pracy jest ocena parametrów optymalizacyjnych obrazowania 18F-DOPA PET CT w UAH, w tym wpływu nowej technologii PET/CT z detektorem cyfrowym oraz wpływu wstępnego dożylnego podania furosemidu na jakość obrazu w obrębie miednicy. Drugim celem tego badania jest lepsze określenie wzorca aktywności 18F-DOPA związanej z pęcherzykiem żółciowym i zbadanie, czy istnieje związek między odnerwieniem dopaminergicznym w pęcherzyku żółciowym a mózgiem.

Do tego badania zostaną włączone tylko populacje pacjentów, dla których istnieją wskazania kliniczne do stosowania 18F-DOPA. Udział w tym badaniu umożliwi dostęp do tego znacznika pacjentom w Albercie, ponieważ nie ma obecnie dostępnego podobnego znacznika zatwierdzonego przez Health Canada. 18F-DOPA jest uznanym znacznikiem klinicznym w wielu instytucjach na całym świecie i został zatwierdzony do użytku klinicznego w wielu ośrodkach europejskich przez wiele (ponad 10) lat. Ustalone wskazania kliniczne w literaturze obejmują:

1. Pacjenci pediatryczni (w wieku poniżej 18 lat) z wrodzonym hiperinsulinizmem. Skan 18F-DOPA służy do planowania wymaganej interwencji chirurgicznej u tych pacjentów.
2. Pacjenci pediatryczni (w wieku poniżej 18 lat) z nerwiakiem niedojrzałym. Badanie 18F-DOPA jest wskazane do przedoperacyjnej oceny guza z podejrzeniem nerwiaka niedojrzałego, oceny stopnia zaawansowania, ponownego zaawansowania oraz oceny nawrotu choroby w tej grupie chorych.
3. Pacjenci pediatryczni (poniżej 18 lat) lub dorośli (18 lat lub starsi) z rozpoznanym lub klinicznie podejrzewanym guzem neuroendokrynnym. Należą do nich pacjenci z rakowiakiem, guzem chromochłonnym, przyzwojakiem i rakiem rdzeniastym tarczycy. 18F-DOPA jest wskazana do oceny metabolicznej guza, który prawdopodobnie reprezentuje jeden z tych typów nowotworów, do oceny stopnia zaawansowania znanego guza, do ponownej oceny stopnia zaawansowania oraz do oceny nawrotu w tej grupie pacjentów.
4. Dorośli pacjenci (18 lat lub starsi) z klinicznym podejrzeniem choroby Parkinsona lub otępienia z ciałami Lewy'ego. 18F-DOPA jest wskazana w różnicowaniu łagodnego drżenia samoistnego z chorobą Parkinsona w tej grupie pacjentów [22-26]. 18F-DOPA można również stosować do różnicowania otępienia z ciałami Lewy'ego od innych typów otępienia.
5. Pacjenci pediatryczni (poniżej 18 lat) lub dorośli (18 lat lub starsi) z guzami mózgu (pierwotnymi lub z przerzutami). 18F-DOPA jest wskazana do planowania biopsji, planowania radioterapii i oceny po leczeniu w celu odróżnienia pozostałości żywego guza od martwicy po terapii w tej populacji pacjentów.

Na żądanie pacjentów należących do jednej z tych grup diagnostycznych zostanie wykonane badanie PET/CT 18F-DOPA i zinterpretowane klinicznie, a wyniki zostaną przekazane lekarzowi kierującemu.

Optymalizacja obrazu (główny cel badania) będzie oceniana na podstawie:

• W przypadku pacjentów z nieprawidłową aktywnością zostaną zarejestrowane 3 najmniejsze zmiany pod względem wielkości (mm) i aktywności (SUVmax). Jeśli to możliwe, w przypadku zmian patologicznych w badaniu PET pomiar wielkości będzie oparty na pomiarze maksymalnego wymiaru odpowiedniej zmiany na elemencie tomografii komputerowej. Jeśli nie jest to możliwe, zostanie zastosowany pomiar wielkości na podstawie obrazów PET. Minimalna wielkość zmiany i średnia (3 najmniejsze zmiany) zostaną porównane z kohortą skanów uzyskanych na poprzednim niecyfrowym skanerze PET/CT (retrospektywna kohorta 50 pozytywnych pacjentów, Pro00055342).
• SUVmax, SUVmean i SUV odchylenie standardowe aktywności pęcherza moczowego zostaną zmierzone i porównane z retrospektywną kohortą 50 pacjentów z poprzedniego badania (Pro00055342)
• Subiektywna ocena zostanie zastosowana do miednicy w odniesieniu do artefaktu obrazu związanego z czynnością pęcherza (0 = brak artefaktu, 1 = łagodny artefakt, 2 = poważny artefakt). Zostanie to porównane z punktacją z poprzedniego badania (retrospektywna kohorta 50 pacjentów, Pro00055342) retrospektywnie.

Wzorzec aktywności pęcherzyka żółciowego (cel drugorzędny) zostanie oceniony na podstawie:

• Pomiary SUVmax dna pęcherzyka żółciowego, szyi pęcherzyka żółciowego, przewodu żółciowego wspólnego, prawego i lewego głównych przewodów wewnątrzwątrobowych oraz miąższu wątroby (prawy i lewy płat, VOI o średnicy 3 cm) będą mierzone co 5 minut. Zostaną one przeanalizowane łącznie i porównane zostaną podgrupy (32 uczestników z PD vs. 32 uczestników bez PD).
• Wszyscy uczestnicy zostaną przebadani za pomocą kwestionariusza w czasie skanowania, aby sprawdzić, czy w przeszłości występowała choroba pęcherzyka żółciowego. Odsetek pozytywnych odpowiedzi zostanie porównany między trzema grupami: pacjenci bez choroby Parkinsona, pacjenci z chorobą Parkinsona z obiektywnymi dowodami odnerwienia dopaminergicznego (pozytywny skan FDOPA), pacjenci z chorobą Parkinsona bez obiektywnych dowodów odnerwienia dopaminergicznego (negatywny skan FDOPA).

POPULACJA PACJENTÓW:

W sumie 800 pacjentów spełniających kryteria włączenia zostanie zidentyfikowanych na podstawie skierowań od lekarzy, którzy uznają badania obrazowe za potencjalnie przydatne w opiece klinicznej. Przewiduje się, że pełna rejestracja zajmie 5 lat (około 160 skanów rocznie).

Obliczenie wielkości próbki opiera się na następujących zasadach. Zazwyczaj skanowanych jest łącznie 5 uczestników dziennie. Obrazowanie dynamiczne będzie ograniczone do jednego pacjenta na dzień skanowania ze względu na ograniczenia czasowe związane ze skanerem, ponieważ wymaga to od uczestnika spokojnego leżenia w skanerze PET/CT przez maksymalnie jedną godzinę. Uwzględniając to ograniczenie, szacuje się, że ogólny wskaźnik uczestnictwa w skanowaniu dynamicznym wyniesie 10%. W oparciu o minimalną łączną wielkość próby 64 uczestników do analizy celu drugorzędnego, wymagana jest całkowita minimalna populacja badana wynosząca 640. Biorąc pod uwagę pewien potencjalny bufor na rekrutację, planowanych jest łącznie 800 uczestników.

Minimalna wielkość próby 64 uczestników opiera się na następujących szacunkach: dno pęcherzyka żółciowego SUVmax średnia 10,9, SUVmax DS 4,6 (pomiar na kohorcie 10 pacjentów z poprzedniego badania), α = 0,05 i moc = 0,80. Dwie grupy po 32 uczestników (łącznie 64) powinny pozwolić na wykrycie co najmniej 30% różnicy w SUVmax obejmującej dno pęcherzyka żółciowego między dwiema grupami.