18F-DOPA II - Ottimizzazione dell'imaging PET

CONTESTO E RAZIONALE

La 6-[18F]fluoro-diidrossifenilalanina (18F-DOPA) è un grande aminoacido neutro che assomiglia biochimicamente alla L-3.4-diidrossifenilalanina naturale (L-DOPA). L-DOPA è un precursore di dopamina, epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina), noti collettivamente come catecolamine. La 18F-DOPA entra nel percorso biochimico della L-DOPA sia a livello cerebrale che periferico e può essere ripresa con uno scanner per tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC). La 18F-DOPA può quindi consentire l'imaging della via metabolica della L-DOPA con un elevato rapporto target-background fornendo informazioni preziose per una serie di malattie.

Sebbene il 18F-DOPA sia un tracciante diagnostico consolidato presso numerose istituzioni diverse a livello globale, data la breve emivita del 18F (110 minuti), questo tracciante non può essere importato per uso locale. L'Edmonton PET Center ha recentemente sviluppato un metodo di produzione per questo tracciante che consente l'accesso locale. Uno studio iniziale presso l'Università di Alberta (Pro00055342) ha dimostrato che questo tracciante ha un profilo di sicurezza accettabile, una biodistribuzione attesa (sia fisiologica che correlata alla malattia) e ha stabilito l'efficacia clinica del tracciante.

A marzo 2020 l'University of Alberta Hospital (UAH) ha installato un nuovo scanner PET/TC (GE Discovery MI) con un sistema di rilevamento digitale e nuovi algoritmi iterativi di ricostruzione dell'immagine che rappresentano un sostanziale miglioramento tecnologico rispetto allo scanner precedentemente installato. Si prevede che questo nuovo sistema ridurrà gli artefatti e aumenterà la sensibilità per il rilevamento di lesioni più piccole.

Il nostro studio iniziale ha dimostrato una rapida escrezione urinaria con un'intensa raccolta di attività all'interno della vescica urinaria. Sebbene questa fisiologia fosse prevista, in alcuni pazienti ha comportato una diminuzione della qualità dell'immagine nella valutazione del bacino. I migliori algoritmi di ricostruzione dell'immagine disponibili sul nuovo sistema GE Discovery MI PET/CT possono migliorare la qualità dell'immagine correlata a questo problema. Sulla base della nostra esperienza con le scansioni PET/TC con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG), la somministrazione di furosemide per via endovenosa prima dell'imaging può anche migliorare sostanzialmente la qualità dell'immagine nella pelvi. Questi potenziali miglioramenti non sono ancora stati stabiliti con 18F-DOPA.

Una seconda osservazione del nostro studio iniziale è stata che molti partecipanti hanno dimostrato un'intensa attività precoce al fondo della cistifellea. Mentre l'attività biliare e della cistifellea sono descritte nella normale biodistribuzione di 18F-DOPA, la distribuzione osservata suggerisce che l'attività del fondo della cistifellea riflette l'assorbimento primario piuttosto che il reflusso dell'attività all'interno della bile nella cistifellea.

La logica di questo studio è esplorare l'efficacia di questi parametri di ottimizzazione (nuovo sistema di telecamere digitali PET/CT e uso di furosemide per via endovenosa) nel contesto dell'imaging PET/CT 18F-DOPA per pazienti con indicazioni cliniche per la scansione. I dati di imaging di questo studio verranno confrontati con i dati dello studio precedente (Pro00055342) per determinare se la nuova tecnologia PET/CT del rivelatore digitale e la somministrazione preparatoria di furosemide migliorano la qualità dell'immagine per questi pazienti.

Un sottogruppo verrà anche scansionato dinamicamente all'addome per valutare meglio il modello di attività della cistifellea nel tempo. Ciò includerà una combinazione di indicazioni cliniche elencate all'interno dei criteri di inclusione. Tutti i pazienti verranno sottoposti a screening per una storia di precedente malattia della cistifellea al momento della scansione tramite questionario. L'intenzione di questo sottostudio è di determinare meglio i modelli di attività 18F-DOPA associati alla cistifellea e di esplorare se esiste una correlazione tra la degenerazione dopaminergica nel cervello e la cistifellea.

FINALITÀ E OBIETTIVO DI STUDIO:

Tipo di studio: studio clinico prospettico di coorte di fase III, non randomizzato, non in cieco, di pazienti con indicazione clinica per l'imaging PET/TC con 18F-DOPA.

Lo scopo principale di questo studio è valutare i parametri di ottimizzazione per l'imaging 18F-DOPA PET CT presso l'UAH, compreso l'impatto della nuova tecnologia PET/CT del rivelatore digitale e l'impatto della somministrazione endovenosa preparatoria di furosemide sulla qualità dell'immagine all'interno del bacino. Uno scopo secondario di questo studio è quello di delineare meglio il modello dell'attività 18F-DOPA associata alla cistifellea e di esplorare se esiste una relazione tra la denervazione dopaminergica nella cistifellea e il cervello.

In questo studio saranno incluse solo le popolazioni di pazienti per le quali esistono indicazioni cliniche stabilite per l'uso di 18F-DOPA. La partecipazione a questo studio consentirà l'accesso a questo tracciante per i pazienti in Alberta poiché al momento non è disponibile alcun tracciante simile approvato da Health Canada. 18F-DOPA è un tracciante clinico affermato presso più istituzioni a livello globale ed è stato approvato per l'uso clinico presso più centri europei da molti (10+) anni. Le indicazioni cliniche consolidate in letteratura includono:

1. Pazienti pediatrici (meno di 18 anni) con iperinsulinismo congenito. La scansione 18F-DOPA viene utilizzata per pianificare l'intervento chirurgico richiesto per questi pazienti.
2. Pazienti pediatrici (meno di 18 anni) con neuroblastoma. La scansione 18F-DOPA è indicata per la valutazione preoperatoria di una massa sospettata di essere un neuroblastoma, stadiazione, ristadiazione e valutazione della recidiva in questo gruppo di pazienti.
3. Pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) o adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con tumore neuroendocrino noto o clinicamente sospetto. Questi includono pazienti con tumore carcinoide, feocromocitoma, paraganglioma e carcinoma midollare della tiroide. La 18F-DOPA è indicata per la valutazione metabolica di una massa che si sospetta rappresenti uno di questi tipi di tumore, per la stadiazione di un tumore noto, per la ri-stadiazione e per la valutazione della recidiva in questo gruppo di pazienti.
4. Pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con sospetto clinico di malattia di Parkinson o demenza da corpi di Lewy. La 18F-DOPA è indicata per differenziare il tremore essenziale benigno dalla malattia di Parkinson in questo gruppo di pazienti [22-26]. La 18F-DOPA può anche essere utilizzata per differenziare la demenza da corpi di Lewy da altri tipi di demenza.
5. Pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) o adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con tumori cerebrali (primitivi o metastatici). 18F-DOPA è indicato per la pianificazione della biopsia, la pianificazione della radioterapia e la valutazione post-terapia per differenziare il tumore vitale residuo dalla necrosi post-terapia in questa popolazione di pazienti.

Quando richiesto per i pazienti che rientrano in uno di questi gruppi diagnostici, verrà eseguita una scansione PET/TC 18F-DOPA e interpretata clinicamente con i risultati trasmessi al medico curante.

L'ottimizzazione dell'immagine (l'obiettivo principale dello studio) sarà valutata in base a quanto segue:

• Per i pazienti con attività anormale, verranno registrate le 3 lesioni più piccole in termini di dimensioni (mm) e attività (SUVmax). Per le lesioni PET-avid, la misurazione delle dimensioni si baserà sulla misurazione della dimensione massima della lesione corrispondente sul componente della scansione TC, se possibile. Se non è possibile, verrà utilizzata una misurazione delle dimensioni basata sulle immagini PET. La dimensione minima e la media della lesione (3 lesioni più piccole) saranno confrontate con una coorte di scansioni acquisite con il precedente scanner PET/TC non digitale (coorte retrospettiva di 50 pazienti positivi, Pro00055342).
• Il SUVmax, SUVmean e la deviazione standard SUV dell'attività della vescica urinaria saranno misurati e confrontati con una coorte retrospettiva di 50 pazienti da uno studio precedente (Pro00055342)
• Un punteggio soggettivo verrà applicato al bacino rispetto all'artefatto dell'immagine correlato all'attività della vescica (0 = nessun artefatto, 1 = artefatto lieve, 2 = artefatto grave). Questo sarà confrontato retrospettivamente con il punteggio dello studio precedente (coorte retrospettiva di 50 pazienti, Pro00055342).

Il modello di attività della cistifellea (l'obiettivo secondario) sarà valutato in base a quanto segue:

• Le misurazioni SUVmax del fondo della cistifellea, del collo della cistifellea, del dotto biliare comune, dei dotti intraepatici principali destro e sinistro e del parenchima epatico (lobi destro e sinistro, VOI di 3 cm di diametro) saranno misurate con incrementi di 5 minuti. Questi saranno analizzati in totale e i sottogruppi saranno confrontati (32 PD contro 32 partecipanti non PD).
• Tutti i partecipanti verranno sottoposti a screening tramite questionario al momento della scansione per verificare se esiste una storia di precedente malattia della cistifellea. Il tasso di risposta positiva sarà confrontato tra tre gruppi: pazienti non PD, pazienti PD con evidenza oggettiva di denervazione dopaminergica (scansione FDOPA positiva), pazienti PD senza evidenza oggettiva di denervazione dopaminergica (scansione FDOPA negativa).

POPOLAZIONE PAZIENTI:

Verrà identificato un totale di 800 pazienti che soddisfano i criteri di inclusione sulla base delle segnalazioni di medici che ritengono gli studi di imaging potenzialmente utili per l'assistenza clinica. Si prevede che l'iscrizione completa richiederà 5 anni (circa 160 scansioni all'anno).

Il calcolo della dimensione del campione si basa su quanto segue. In genere ci saranno 5 partecipanti scansionati in totale al giorno. L'imaging dinamico sarà limitato a un paziente per giorno di scansione a causa di vincoli di tempo relativi allo scanner, in quanto ciò richiede al partecipante di giacere tranquillamente nello scanner PET/CT per un massimo di un'ora. Tenendo conto di questa restrizione, si stima che il tasso di partecipazione complessivo per la scansione dinamica sarà del 10%. Sulla base di una dimensione minima totale del campione di 64 partecipanti per l'analisi dell'obiettivo secondario, è richiesta una popolazione minima totale di studio di 640. Tenendo conto di un potenziale cuscinetto per il reclutamento, è previsto un totale di 800 partecipanti.

La dimensione minima del campione di 64 partecipanti si basa sulle seguenti stime: media SUVmax del fondo della cistifellea 10,9, SUVmax DS 4,6 (misurata dalla coorte di 10 pazienti dello studio precedente), α = 0,05 e potenza = 0,80. Due gruppi di 32 partecipanti (64 in totale) dovrebbero consentire il rilevamento di una differenza minima del 30% nel SUVmax che coinvolge il fondo della cistifellea tra i due gruppi.