18F-DOPA II - Optimierung der PET-Bildgebung

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG

6-[18F]Fluor-Dihydroxyphenylalanin (18F-DOPA) ist eine große neutrale Aminosäure, die biochemisch dem natürlichen L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) ähnelt. L-DOPA ist ein Vorläufer für Dopamin, Epinephrin (Adrenalin) und Norepinephrin (Noradrenalin), die zusammen als Katecholamine bekannt sind. 18F-DOPA tritt sowohl im Gehirn als auch peripher in den biochemischen Weg von L-DOPA ein und kann mit einem Positronenemissionstomographie-/Computertomographie (PET/CT)-Scanner abgebildet werden. 18F-DOPA kann daher die Abbildung des L-DOPA-Stoffwechselwegs mit einem hohen Ziel-zu-Hintergrund-Verhältnis ermöglichen und wertvolle Informationen für eine Reihe von Krankheiten liefern.

Während 18F-DOPA ein etablierter diagnostischer Tracer in einer Reihe verschiedener Institutionen weltweit ist, kann dieser Tracer angesichts der kurzen Halbwertszeit von 18F (110 Minuten) nicht für den lokalen Gebrauch importiert werden. Das Edmonton PET Center hat kürzlich eine Produktionsmethode für diesen Tracer entwickelt, die einen lokalen Zugang ermöglicht. Eine erste Studie an der University of Alberta (Pro00055342) hat gezeigt, dass dieser Tracer ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine erwartete Bioverteilung (sowohl physiologisch als auch krankheitsbedingt) aufweist, und die klinische Wirksamkeit des Tracers nachgewiesen.

Im März 2020 installierte das University of Alberta Hospital (UAH) einen neuen PET/CT-Scanner (GE Discovery MI) mit einem digitalen Detektorsystem und neuen iterativen Bildrekonstruktionsalgorithmen, die eine wesentliche technologische Verbesserung gegenüber dem zuvor installierten Scanner darstellen. Es wird erwartet, dass dieses neue System Artefakte reduziert und die Empfindlichkeit für die Erkennung kleinerer Läsionen erhöht.

Unsere anfängliche Studie zeigte eine schnelle Urinausscheidung mit intensiver Ansammlung von Aktivität in der Harnblase. Obwohl diese Physiologie erwartet wurde, führte sie bei einigen Patienten zu einer verminderten Bildqualität bei der Beurteilung des Beckens. Verbesserte Bildrekonstruktionsalgorithmen, die auf dem neuen GE Discovery MI PET/CT-System verfügbar sind, können die Bildqualität in Bezug auf dieses Problem verbessern. Basierend auf unseren Erfahrungen mit 18F-Fluordesoxyglukose (FDG)-PET/CT-Scans kann die Gabe von intravenösem Furosemid vor der Bildgebung auch die Bildqualität im Becken erheblich verbessern. Diese potenziellen Verbesserungen wurden mit 18F-DOPA noch nicht festgestellt.

Eine zweite Beobachtung aus unserer ersten Studie war, dass viele Teilnehmer eine intensive frühe Aktivität am Gallenblasenfundus zeigten. Während die Gallen- und Gallenblasenaktivität in der normalen Bioverteilung von 18F-DOPA beschrieben wird, legt die beobachtete Verteilung nahe, dass die Aktivität im Gallenblasenfundus eher die primäre Aufnahme als den Rückfluss der Aktivität innerhalb der Galle in die Gallenblase widerspiegelt.

Die Begründung für diese Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit dieser Optimierungsparameter (neues digitales PET/CT-Kamerasystem und Verwendung von intravenösem Furosemid) im Kontext der 18F-DOPA-PET/CT-Bildgebung für Patienten mit klinischer Indikation für den Scan. Bildgebungsdaten aus dieser Studie werden mit Daten aus der vorherigen Studie (Pro00055342) verglichen, um festzustellen, ob die neue PET/CT-Technologie mit digitalem Detektor und die vorbereitende Verabreichung von Furosemid die Bildqualität für diese Patienten verbessern.

Eine Untergruppe wird auch dynamisch am Bauch gescannt, um das Muster der Gallenblasenaktivität im Laufe der Zeit besser beurteilen zu können. Dies umfasst eine Mischung aus klinischen Indikationen, die in den Einschlusskriterien aufgeführt sind. Alle Patienten werden zum Zeitpunkt des Scans per Fragebogen auf eine Vorgeschichte einer früheren Gallenblasenerkrankung untersucht. Ziel dieser Teilstudie ist es, Aktivitätsmuster von 18F-DOPA im Zusammenhang mit der Gallenblase besser zu bestimmen und zu untersuchen, ob eine Korrelation zwischen dopaminerger Degeneration im Gehirn und der Gallenblase besteht.

ZWECK UND STUDIENZIEL:

Studientyp: Nicht randomisierte, nicht verblindete prospektive klinische Kohortenstudie der Phase III an Patienten mit einer klinischen Indikation für 18F-DOPA-PET/CT-Bildgebung.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, Optimierungsparameter für die 18F-DOPA-PET-CT-Bildgebung an der UAH zu bewerten, einschließlich der Auswirkungen der neuen digitalen Detektor-PET/CT-Technologie sowie der Auswirkungen der vorbereitenden intravenösen Furosemidverabreichung auf die Bildqualität im Becken. Ein sekundärer Zweck dieser Studie ist es, das mit der Gallenblase verbundene Muster der 18F-DOPA-Aktivität besser abzugrenzen und zu untersuchen, ob es einen Zusammenhang zwischen der dopaminergen Denervation in der Gallenblase und dem Gehirn gibt.

In diese Studie werden nur Patientenpopulationen eingeschlossen, für die es etablierte klinische Indikationen für die Anwendung von 18F-DOPA gibt. Die Teilnahme an dieser Studie ermöglicht Patienten in Alberta den Zugang zu diesem Tracer, da derzeit kein von Health Canada zugelassener ähnlicher Tracer verfügbar ist. 18F-DOPA ist ein etablierter klinischer Tracer an mehreren Institutionen weltweit und ist seit vielen (10+) Jahren für den klinischen Einsatz an mehreren europäischen Zentren zugelassen. Zu den etablierten klinischen Indikationen in der Literatur gehören:

1. Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren) mit angeborenem Hyperinsulinismus. Der 18F-DOPA-Scan wird verwendet, um den erforderlichen chirurgischen Eingriff für diese Patienten zu planen.
2. Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren) mit Neuroblastom. Der 18F-DOPA-Scan ist indiziert zur präoperativen Beurteilung einer Masse mit Verdacht auf Neuroblastom, Staging, Re-Staging und Beurteilung eines Rezidivs in dieser Patientengruppe.
3. Pädiatrische (unter 18 Jahre) oder erwachsene Patienten (18 oder älter) mit bekanntem oder klinisch vermutetem neuroendokrinen Tumor. Dazu gehören Patienten mit karzinoidem Tumor, Phäochromozytom, Paragangliom und medullärem Schilddrüsenkrebs. 18F-DOPA ist indiziert zur metabolischen Beurteilung einer Raumforderung, bei der der Verdacht auf einen dieser Tumortypen besteht, zur Einstufung eines bekannten Tumors, zur erneuten Einstufung und zur Beurteilung eines Rezidivs in dieser Patientengruppe.
4. Erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit klinischem Verdacht auf Morbus Parkinson oder Lewy-Körperchen-Demenz. 18F-DOPA ist indiziert, um bei dieser Patientengruppe gutartigen essentiellen Tremor von der Parkinson-Krankheit zu unterscheiden [22-26]. 18F-DOPA kann auch verwendet werden, um Lewy-Körper-Demenz von anderen Demenztypen zu unterscheiden.
5. Pädiatrische (unter 18 Jahre) oder erwachsene Patienten (18 oder älter) mit Hirntumoren (primär oder metastasierend). 18F-DOPA ist indiziert für die Biopsieplanung, Strahlentherapieplanung und Posttherapiebeurteilung, um bei dieser Patientenpopulation einen lebensfähigen Resttumor von einer Posttherapienekrose zu unterscheiden.

Bei Patienten, die in eine dieser diagnostischen Gruppen fallen, wird auf Anfrage ein 18F-DOPA-PET/CT-Scan durchgeführt und klinisch interpretiert, wobei die Ergebnisse dem überweisenden Arzt übermittelt werden.

Die Bildoptimierung (das primäre Studienziel) wird anhand folgender Kriterien bewertet:

• Bei Patienten mit abnormaler Aktivität werden die kleinsten 3 Läsionen in Bezug auf Größe (mm) und Aktivität (SUVmax) aufgezeichnet. Bei PET-aviden Läsionen basiert die Größenmessung nach Möglichkeit auf der Messung der maximalen Abmessung der entsprechenden Läsion auf der CT-Scan-Komponente. Wenn dies nicht möglich ist, wird eine Größenmessung basierend auf den PET-Bildern verwendet. Die minimale Läsionsgröße und der Durchschnitt (3 kleinste Läsionen) werden mit einer Kohorte von Scans verglichen, die mit dem vorherigen nicht digitalen PET/CT-Scanner erfasst wurden (retrospektive Kohorte von 50 positiven Patienten, Pro00055342).
• Die SUVmax-, SUVmean- und SUV-Standardabweichung der Harnblasenaktivität werden gemessen und mit einer retrospektiven Kohorte von 50 Patienten aus einer früheren Studie (Pro00055342) verglichen.
• Eine subjektive Punktzahl wird auf das Becken in Bezug auf Bildartefakte im Zusammenhang mit der Blasenaktivität angewendet (0 = kein Artefakt, 1 = leichtes Artefakt, 2 = schweres Artefakt). Dies wird retrospektiv mit dem Scoring der vorherigen Studie (retrospektive Kohorte von 50 Patienten, Pro00055342) verglichen.

Das Aktivitätsmuster der Gallenblase (das sekundäre Ziel) wird auf der Grundlage des Folgenden bewertet:

• SUVmax-Messungen des Gallenblasenfundus, des Gallenblasenhalses, des gemeinsamen Gallengangs, des rechten und linken intrahepatischen Hauptgangs und des Leberparenchyms (rechter und linker Lappen, 3 cm Durchmesser VOI) werden in 5-Minuten-Schritten gemessen. Diese werden insgesamt analysiert und Untergruppen verglichen (32 PD vs. 32 Nicht-PD-Teilnehmer).
• Alle Teilnehmer werden zum Zeitpunkt des Scans per Fragebogen daraufhin untersucht, ob in der Vorgeschichte eine Gallenblasenerkrankung aufgetreten ist. Die positive Ansprechrate wird zwischen drei Gruppen verglichen: Nicht-PD-Patienten, PD-Patienten mit objektivem Hinweis auf dopaminerge Denervation (positiver FDOPA-Scan), PD-Patienten ohne objektiven Hinweis auf dopaminerge Denervation (negativer FDOPA-Scan).

PATIENTENKOPULATION:

Insgesamt 800 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden auf der Grundlage von Überweisungen von Ärzten identifiziert, die die Bildgebungsstudien für potenziell nützlich für die klinische Versorgung halten. Es wird davon ausgegangen, dass die vollständige Registrierung 5 Jahre dauern wird (ca. 160 Scans pro Jahr).

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf Folgendem. In der Regel werden insgesamt 5 Teilnehmer pro Tag gescannt. Die dynamische Bildgebung wird aus Zeitgründen im Zusammenhang mit dem Scanner auf einen Patienten pro Scantag beschränkt, da der Teilnehmer bis zu einer Stunde ruhig im PET/CT-Scanner liegen muss. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkung wird die Gesamtbeteiligungsrate für dynamisches Scannen auf 10 % geschätzt. Basierend auf einer minimalen Gesamtstichprobengröße von 64 Teilnehmern für die sekundäre objektive Analyse ist eine Gesamtmindeststudienpopulation von 640 erforderlich. Unter Berücksichtigung eines potenziellen Puffers für die Rekrutierung sind insgesamt 800 Teilnehmer geplant.

Die minimale Stichprobengröße von 64 Teilnehmern basiert auf den folgenden Schätzungen: Gallenblasenfundus SUVmax Mittelwert 10,9, SUVmax DS 4,6 (gemessen an einer Kohorte von 10 Patienten aus der vorherigen Studie), α = 0,05 und Power = 0,80. Zwei Gruppen mit 32 Teilnehmern (insgesamt 64) sollten zwischen den beiden Gruppen den Nachweis eines Unterschieds von mindestens 30 % im SUVmax unter Einbeziehung des Gallenblasenfundus ermöglichen.