Crossover-sidonnaisuus- ja hyväksyttävyystutkimus, jossa arvioidaan DPP-kapselia HIV:lle ja raskauden ehkäisyyn

ETELÄ-AFRIKA Suoritamme satunnaistetun, avoimen, rinnakkaisryhmän, kaksisuuntaisen risteytystutkimuksen noin 96 16–40-vuotiaan naisen kesken vertaillaksemme yhden Truvadaa sisältävän kaksoisehkäisypillerin (DPP) hoitoon sitoutumista, suosiota, hyväksyttävyyttä ja turvallisuutta. ja geneerinen COC, Zinnia F (hoito-ohjelma A), verrattuna Truvadaan ja Zinnia F:ään erikseen otettuna (hoito-ohjelma B). Kaikkien osallistujien on jo käytettävä yhdistelmäehkäisytabletteja vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa ja heidän on suunniteltava jatkavansa niiden käyttöä vähintään vuoden ajan. Otamme mukaan naisia, jotka jo käyttävät yhdistelmäehkäisytabletteja, koska uskomme, että he ovat todennäköisimmin kiinnostuneita päivittäisestä suullisesta MPT:stä. Lisäksi toivomme osallistujia, jotka ovat jo tottuneet yhdistelmäehkäisylääkkeisiin, jotta heillä olisi selkeämpi käsitys siitä, miltä PrEP - joko erikseen tai DPP:ssä otettuna - saa heidät tuntemaan.

Ennen tutkimuksen aloittamista Väestöneuvosto hankki ja hyväksyi kaikki crossover-tutkimukseen tarvittavat tutkimuslääkkeet, mukaan lukien: bulkkipillerit (Truvada ja Zinnia F) kapseloitaviksi, yhdistelmäehkäisytablettien pakkaukset ja Truvada-pullot. Neuvoston kliinisten ja sääntelyryhmien ohjauksessa PCI Pharma (Rockford, IL, USA) ylikapseloi Truvadan ja Zinnia F:n Good Manufacturing Practices -käytäntöjen mukaisesti. Ylikapseloidut pillerit pakattiin sitten läpipainopakkauksiin, pusseihin ja pakkauksiin osallistujille jaettavaksi.

DPP-ohjelma (A) koostuu sarjasta, joka sisältää 4 pussia, joissa on 28 päivän tarjonta ylikapseloituja pillereitä; 21 vaaleanpunaista ja valkoista kapselia sisältävät Truvadaa ylikapseloituna yhdessä COC:n kanssa; muut 7 kapselia, jotka vastaavat 7 plasebopäivää COC-pilleripakkauksessa, ovat valkoisia ja sisältävät vain Truvadaa. Palveluntarjoajan neuvontaoppaassa korostetaan sitä tosiasiaa, että toisin kuin COC-pilleripakkaus, jossa 7 pilleriä on lumelääke, kaikki hoito-ohjelman pillerit sisältävät Truvadaa, joten on tärkeää ottaa ne kaikki 28 päivää. Ohjelmassa B osallistujat saavat 28 päivän Zinnia F -läpipainopakkauksen, sellaisena kuin sitä tällä hetkellä markkinoidaan, ja jossa on 21 aktiivista pilleriä ja 7 lumelääkettä. Truvada jaetaan 30 pillerin pulloissa, sellaisina kuin niitä tällä hetkellä markkinoidaan. Osallistujia neuvotaan ottamaan yksi Truvada-tabletti ja yksi COC-tabletti päivittäin 28 päivän ajan.

Kun naiset ovat antaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen (tai vanhempien suostumuksella, 16–17-vuotiaille tytöille), naiset tutkitaan kelpoisuuden varalta. Osallistujat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia (määritelty heillä on ollut penis-emätinseksiä miehen kanssa ≤3 kuukautta ennen seulontaa), jotka käyttävät tällä hetkellä yhdistelmäehkäisytabletteja, jotka aloitettiin ≥3 kuukautta ennen seulontaa, HIV-negatiivisia (HIV rapidin perusteella). testi seulonnassa), ei raskaana (perustuu hCG-virtsatestiin seulonnassa), heillä ei ole vasta-aiheita PrEP:lle tai yhdistelmäehkäisytableteille, ja he ovat terveitä sairaushistorian ja elintoimintojen perusteella. PrEP-seulonta noudattaa Etelä-Afrikan hoitotasoa, jossa suositellaan hepatiitti B:n, veren kreatiniinitason, raskauden ja sukupuolitautien testaamista. Naiset, joiden raskaus- tai HIV-testi on positiivinen, ohjataan paikallisen hoitostandardin mukaisesti. Osallistujat, joiden testi on positiivinen parantuvan sukupuolitaudin suhteen, hoidetaan ja rekisteröidään. Osallistujat, jotka ovat kelvollisia, järjestetään ilmoittautumiskäynnille kuukautiskiertonsa päivänä 0.

Rekisteröitymisen yhteydessä naiset jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoito-ohjelmasta, ja kaikki naiset käyttävät molempia hoito-ohjelmia crossover-tutkimuksen loppuun mennessä. Väestöneuvoston tutkimusbiostatistikot loi satunnaistusjärjestelmän käyttämällä Statistical Analysis Software (SAS/STAT) versiota 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) 1:1-allokoinnilla käyttäen permutoituja lohkokokoja. Satunnaistaminen on 12 lohkossa, ja jokaiseen 8 lohkoon on määrätty 6 osallistujaa. Puolet naisista määrätään jaksoon 1, joka on hoito-ohjelma A, jota seuraa hoito-ohjelma B ja toinen puolikas jakso 2, joka on hoito-ohjelma B, jota seuraa hoito-ohjelma A. Osallistujat käyttävät kutakin hoito-ohjelmaa kolmeen 28 päivän kuukautisiin syklit ja siirtyvät sitten toiseen hoito-ohjelmaan crossover-käynnillään. Jakojakson lopussa osallistujille tarjotaan vaihtoehto A- tai B-ohjelma (tai ei kumpaakaan) käytettäväksi vielä 6 kuukauden ajan.

Osallistujat osallistuvat yhteensä enintään 14 klinikkakäyntiin, mukaan lukien seulonta-, ilmoittautumis- ja kuukausittaiset seurantakäynnit enintään 12 kuukauden ajan. Hoitokertojen välillä ei vaadita huuhtoutumisaikaa. Vierailulla 1 osallistujia pyydetään ennen tuotteen käytön aloittamista suorittamaan käyttäytymishaastattelu ja heiltä kysytään, kumpaa hoito-ohjelmaa he ajattelevat pitävän parempana. Kaikilla muilla vierailuilla osallistujat suorittavat käyttäytymishaastatteluja (noin 30 minuuttia) sitoutumisesta ja hyväksyttävyydestä. Kaikki käyttäytymishaastattelut suoritetaan tietokoneavusteisella itsehaastattelulla (CASI), jonka on osoitettu saavan aikaan enemmän totuudenmukaista raportointia kuin kasvokkain tapahtuva haastattelu. Crossover-jakson lopussa osallistujat suorittavat viimeisen CASI-haastattelunsa, jossa heitä pyydetään 1) ilmoittamaan, haluavatko he DPP:tä tai kahta erillistä pilleriä; 2) arvioida oman mieltymyksensä vahvuus asteikolla 1-10; ja 3) vastata kysymyksiin, miksi he valitsivat yhden hoito-ohjelman toisen sijaan (tai eivät). Osa osallistujista, jotka suorittavat tutkimuksen loppuun, ja jokainen, joka vetäytyy aikaisin, pyydetään osallistumaan syvälliseen haastatteluun, jossa tutkitaan laadullisesti jatkamisen ja lopettamisen syitä sekä kumppaneiden, perheen, tukirakenteiden, sivuvaikutusten vaikutusta, palveluntarjoajan vuorovaikutus ja muut cMPT-valintaan ja noudattamiseen liittyvät tekijät.

Kaikilla seurantakäynneillä naiset testataan HIV:n ja raskauden varalta, he raportoivat haittatapahtumista (AE) ja käyvät tarvittaessa kliinisissä tutkimuksissa ja vastaavat strukturoituun kyselyyn tietokoneavusteisen itsehaastattelun (CASI) avulla, jossa on kysymyksiä hyväksyttävyydestä. mieltymys ja sitoutuminen. Crossover-jakson lopussa naisia ​​pyydetään ilmoittamaan, mitä hoito-ohjelmaa he pitävät. Kertymisen arvioidaan kestävän noin 17 kuukautta ensimmäisestä ilmoittautumisesta viimeiseen tutkimuksen suorittajaan. Arvioimme ja vertaamme PrEP:n hyväksyttävyyttä ja noudattamista hoito-ohjelman ja kokonaisuutena sekä tutkimme, liittyvätkö erityiset sosioekologiset tekijät (esim. yksilön, kumppanin, perheen ja klinikan taso) noudattamiseen ja hyväksyttävyyteen. Tutkimme myös käytön edistäjiä ja esteitä suorittamalla syvähaastatteluja halukkaiden osallistujien osajoukon kanssa, jotka suorittavat tutkimuksen päätökseen, ja kaikkia naisia, jotka vetäytyvät varhain. Lisäksi, koska oletamme, että ihmiset ovat taipuvaisia ​​arvioimaan tiettyä hoito-ohjelmaa tai tekniikkaa ensivaikutelmien perusteella, arvioimme, liittyvätkö ennen käyttöä annetut mieltymykset todellisiin kokemuksiin ja mieltymyksiin kunkin hoito-ohjelman käytön jälkeen.

Jokaisella käynnillä naiset testataan raskauden ja HIV:n varalta, ja he toimittavat verinäytettä DBS:lle, jotta voidaan arvioida lääketasoja / PrEP:n noudattamista. Haittatapahtumat kirjataan tutkimuksen aikana, vaikka farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, koska käänteiskopioijaentsyymin estäjien tenofoviirin ja emtrisitabiinin sekä ehkäisyhormonien levonorgestreelin ja etinyyliestradiolin välillä ei ole lääkeaineiden yhteisvaikutuksia. Lisäksi näiden kahden tuotteen sivuvaikutusprofiilit ovat samanlaiset; sekä Truvadan® että yhdistelmäehkäisytablettien yleisimmin raportoidut sivuvaikutukset ovat päänsärky ja pahoinvointi. Koska rekrytoimme naisia, jotka jo käyttävät yhdistelmäehkäisytabletteja, osallistujat ovat jo tottuneet yhdistelmäehkäisytablettien sivuvaikutuksiin. Osallistujia rohkaistaan ​​ottamaan yhteyttä tai vierailemaan klinikalla, jos heillä on kysymyksiä tai huolenaiheita käyntien välillä.

HIV-pikatestaus tehdään seulonnassa paikallisten ohjeiden mukaisesti. Raskaus testataan virtsan hCG-pitoisuuden perusteella. Ilmoittautuneilta osallistujilta kerätyt DBS-tiedot lähetetään Kapkaupungin yliopistoon, jossa tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (TDF) lääkepitoisuudet mitataan hoitoon sitoutumisen arvioimiseksi päivittäisen käytön odotettujen tasojen perusteella.

Kvantitatiiviset ja laadulliset käyttäytymiseen liittyvät keräysvälineet noudattavat hyväksyttävyyden arvioinnin teoreettista viitekehystä, ja kysymyksiä on muokattu aiemmista HIV-ehkäisytutkimuksista tarpeen mukaan. Syvähaastatteluoppaat kehitetään aiemmissa PrEP-esittelytutkimuksissa käytetyistä instrumenteista ja räätälöidään tätä tutkimusta varten.

CASI-käyttäytymishaastattelujen kvantitatiiviset tiedot tallennetaan sivustolle .csv-muodossa (pilkuilla erotettu arvo) -muodossa ja jaetaan väestöneuvoston kanssa viikoittain salattujen zip-tiedostojen kautta. Osallistujilta kerätyt kliiniset tiedot, mukaan lukien taustademografiset tiedot; lääketieteellinen ja raskaushistoria; elonmerkit; samanaikaiset lääkkeet; AE; ilmoittautumis- ja lopetuspäivät; Palautettujen käyttämättömien pillereiden tiedot syötetään sähköiseen REDCap-tietojärjestelmään. CASI-haastatteluista, eCRF:istä ja DBS-analyysistä saadut tiedot muotoillaan SAS-tietosarjoiksi analysointia varten. Kuvaavia tilastoja (frekvenssit, keskiarvo, keskihajonna, vaihteluväli) käytetään keräämään yhteenvetoa kerätyistä tiedoista ja karakterisoimaan eroja kuhunkin sekvenssiin määritettyjen osallistujien välillä. Mallinnuksella arvioidaan taustaominaisuuksien vaikutusta sitoutumiseen, mieltymykseen ja hyväksyttävyyteen.

PC toteutti crossover-tutkimuksen sivuston aloituksen ja koulutuksen yhteistyössä Wits RHI:n kanssa, jolla on laaja kokemus kvalitatiivisten ja kvantitatiivisten HIV-ehkäisytutkimusten toteuttamisesta. Väestöneuvosto ja sivuston koordinaattori pitävät viikoittain puhelinkokouksia, ja koko tiimit kokoontuvat kuukausittain tiedonkeruun aikana keskustelemaan ja ratkaisemaan ongelmia niiden ilmaantuessa. PC:n kliininen tutkija tekee määräajoin seurantamatkoja tiedonkeruun aikana varmistaakseen osallistujien turvallisuuden ja protokollan noudattamisen. PC-tiimi tarkistaa kerätyt tiedot myös viikoittain.