En crossover-overholdelses- og akseptabilitetsstudie som vurderer en DPP-kapsel for HIV og graviditetsforebygging

SØR-AFRIKA Vi vil gjennomføre en randomisert, åpen, parallell gruppe, 2-veis crossover-studie blant ca. 96 kvinner i alderen 16-40 år for å sammenligne etterlevelse, preferanse, aksept og sikkerhet for en enkelt dual prevention pille (DPP) som inneholder Truvada og den generiske p-pillen, Zinnia F (regime A), versus Truvada og Zinnia F tatt separat (regime B). Alle deltakere må allerede bruke p-piller i minst 3 måneder før screening og må planlegge å fortsette å bruke dem i minst ett år. Vi registrerer kvinner som allerede bruker p-piller fordi vi tror det er mest sannsynlig at de er interessert i en daglig oral MPT. Videre ønsker vi deltakere som allerede er vant til COC, slik at de kan få en klarere følelse av hvordan PrEP - enten tatt separat eller i DPP - får dem til å føle seg.

Før starten av studien anskaffet og kvalifiserte Befolkningsrådet alle studiemedikamenter som kreves for crossover-studien, inkludert: bulkpiller (Truvada og Zinnia F) for innkapsling, COC-pillepakninger og flasker med Truvada. Under veiledning av rådets kliniske og regulatoriske grupper, overinnkapslet PCI Pharma (Rockford, IL, USA) Truvada og Zinnia F i henhold til Good Manufacturing Practices. De overinnkapslede pillene ble deretter pakket i blisterpakning, pakket og satt for distribusjon til deltakerne.

DPP-kuren (A) består av et sett som inneholder 4 poser med en 28-dagers tilførsel av overinnkapslede piller; 21 rosa og hvite kapsler vil inneholde Truvada overinnkapslet sammen med en p-pille; de andre 7 kapslene, tilsvarende de 7 placebodagene i en p-pillepakke, vil være hvite og vil kun inneholde Truvada. Veilederens veiledning vil understreke det faktum at i motsetning til en COC-pillepakke hvor 7 piller er placebo, inneholder alle pillene i kuren Truvada, så det vil være viktig å ta dem i alle 28 dager. For regime B vil deltakerne motta en 28-dagers blisterpakning med Zinnia F, som for tiden markedsføres, med 21 aktive piller og 7 placebo-piller. Truvada vil bli dispensert i flasker med 30 piller, slik det for tiden markedsføres. Deltakerne vil bli bedt om å ta en Truvada-tablett og ett COC-bord daglig i 28 dager.

Etter å ha gitt skriftlig informert samtykke (eller samtykke, med samtykke fra foreldrene, for 16–17 år gamle jenter), vil kvinner bli testet for kvalifisering. Deltakere kan meldes inn hvis de er seksuelt aktive (definert som å ha hatt penis-vaginal sex med en mann ≤3 måneder før screening), for øyeblikket bruker en p-pille som ble startet ≥3 måneder før screening, HIV-negative (basert på HIV-rask) test ved screening), ikke-gravid (basert på hCG-urintest ved screening), har ingen kontraindikasjoner for PrEP eller COC, og er ved god helse basert på sykehistorie og vitale tegn. PrEP-screening vil følge standarden for omsorg i Sør-Afrika, som anbefaler testing for hepatitt B, kreatininnivåer i blodet, graviditet og kjønnssykdommer. Kvinner som tester positivt for graviditet eller HIV vil bli henvist i henhold til lokale standarder for omsorg. Deltakere som tester positivt for en herdbar STI vil bli behandlet og registrert. Deltakere som er kvalifisert vil bli planlagt for et påmeldingsbesøk på dag 0 i menstruasjonssyklusen.

Ved påmelding vil kvinner bli tilfeldig tildelt en av to sekvenser av de to regimene, med alle kvinner som bruker begge regimene ved slutten av crossover-studien. Population Council-studiebiostatistikeren opprettet randomiseringsskjemaet ved å bruke Statistical Analysis Software (SAS/STAT) versjon 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) med en 1:1-allokering ved bruk av permuterte blokkstørrelser. Randomisering er i blokker på 12, med 6 deltakere tildelt hver sekvens i hver av 8 blokker. Halvparten av kvinnene vil bli tildelt sekvens 1, som er regime A etterfulgt av regime B og den andre halvparten vil bli tildelt sekvens 2, som er regime B etterfulgt av regime A. Deltakerne vil bruke hvert regime for 3 28-dagers menstruasjoner sykluser og vil deretter bytte til den andre kuren ved deres crossover-besøk. På slutten av overgangsperioden vil deltakerne bli tilbudt et valg mellom regime A eller regime B (eller ingen av dem) for å bruke i opptil ytterligere 6 måneder.

Deltakerne vil delta på totalt opptil 14 klinikkbesøk inkludert screening, påmelding og månedlige oppfølgingsbesøk i opptil 12 måneder. Ingen utvaskingsperiode er nødvendig mellom kurene. Ved besøk 1, før de starter produktbruk, vil deltakerne bli bedt om å fullføre et grunnleggende atferdsintervju og vil bli spurt om hvilket regime de tror de vil foretrekke. Ved alle andre besøk vil deltakerne gjennomføre atferdsintervjuer (ca. 30 minutter) om etterlevelse og aksept. Alle atferdsintervjuer vil bli utført ved hjelp av datamaskinassistert selvintervju (CASI), som har vist seg å fremkalle mer sannferdig rapportering enn ansikt-til-ansikt-intervjuer. På slutten av Crossover-perioden vil deltakerne fullføre sitt siste CASI-intervju, der de vil bli bedt om å 1) angi sin preferanse for DPP eller 2 separate piller; 2) å kvalifisere styrken til deres preferanse på en skala fra 1-10; og 3) å svare på spørsmål om hvorfor de valgte ett regime fremfor det andre (eller ikke). En undergruppe av deltakere som fullfører studien og alle som trekker seg tidlig vil bli bedt om å delta i et dybdeintervju for å utforske kvalitativt årsaker til fortsettelse og seponering, samt påvirkning fra partnere, familie, støttestrukturer, bivirkninger, leverandørinteraksjoner og andre faktorer på cMPT-valg og overholdelse.

Ved alle oppfølgingsbesøk vil kvinner bli testet for HIV og graviditet, rapportere bivirkninger (AE) og ha en klinisk undersøkelse, om nødvendig, og svare på et strukturert spørreskjema via datamaskinassistert selvintervju (CASI) med spørsmål om aksept, preferanse og etterlevelse. På slutten av Crossover-perioden vil kvinner bli bedt om å oppgi hvilket kur de foretrekker. Opptjening er beregnet å ta omtrent 17 måneder fra første deltaker melder seg på til siste deltaker fullfører studien. Vi vil vurdere og sammenligne PrEP-akseptabilitet og overholdelse etter regime og generelt, og vi vil undersøke om spesifikke sosioøkologiske faktorer (f.eks. individ-, partner-, familie- og klinikknivå) er assosiert med overholdelse og aksept. Vi vil også utforske fasilitatorer og barrierer for bruk ved å gjennomføre dybdeintervjuer med en undergruppe av villige deltakere som fullfører studien og alle kvinner som trekker seg tidlig. Videre, fordi vi antar at folk er disponert for å bedømme et spesifikt regime eller teknologi basert på førsteinntrykk, vil vi vurdere om preferanser før bruk er assosiert med faktiske erfaringer og preferanser etter bruk av hvert regime.

Ved hvert besøk vil kvinner bli testet for graviditet og HIV og vil gi en blodprøve for DBS for å vurdere medikamentnivåer/overholdelse av PrEP. Bivirkninger vil bli registrert under studien, selv om det ikke forventes noen farmakokinetiske interaksjoner fordi det ikke er noen legemiddelinteraksjoner mellom revers transkriptasehemmere tenofovir og emtricitabin, og prevensjonshormonene levonorgestrel og etinyløstradiol. I tillegg er bivirkningsprofilene til de to produktene like; de vanligste rapporterte bivirkningene for både Truvada® og p-piller er hodepine og kvalme. Siden vi rekrutterer kvinner som allerede bruker p-piller, vil deltakerne allerede være vant til bivirkninger av p-piller. Deltakerne vil bli oppfordret til å kontakte eller besøke klinikken med spørsmål eller bekymringer mellom besøkene.

Rask HIV-testing vil bli utført ved screening, i henhold til lokale retningslinjer. Graviditet vil bli testet basert på hCG-nivåer i urin. DBS samlet inn fra påmeldte deltakere vil bli sendt til University of Cape Town hvor tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) medikamentnivåer vil bli målt for å evaluere etterlevelse basert på forventede nivåer for daglig bruk.

Kvantitative og kvalitative instrumenter for atferdsinnsamling vil følge vårt teoretiske rammeverk for vurdering av aksept, med spørsmål tilpasset tidligere HIV-forebyggende studier, som relevant. Det vil bli utviklet dybdeintervjuguider fra instrumenter brukt i tidligere PrEP-introduksjonsstudier og skreddersydd for denne studien.

Kvantitative data fra CASI-atferdsintervjuene vil bli lagret på nettstedet i .csv (kommaseparert verdi) format og deles med Population Council ukentlig via krypterte zip-filer. Kliniske data samlet inn fra deltakere, inkludert bakgrunnsdemografi; medisinsk historie og graviditetshistorie; livstegn; samtidige medisiner; AEer; påmeldings- og oppsigelsesdatoer; og registreringer av returnerte ubrukte piller vil bli lagt inn i REDCap, et elektronisk datasystem. Data fra CASI-intervjuer, eCRF-er og DBS-analyse vil bli formatert til SAS-datasett for analyse. Beskrivende statistikk (frekvenser, gjennomsnitt, standardavvik, rekkevidde) vil bli brukt for å oppsummere data som er samlet inn og for å karakterisere forskjeller i deltakere tildelt hver sekvens. Modellering vil bli brukt for å vurdere innvirkningen av bakgrunnskarakteristikker på etterlevelse, preferanse og akseptabilitet.

PC gjennomførte stedsinitiering og opplæring for crossover-studien i samarbeid med Wits RHI, som har lang erfaring med å implementere kvalitative og kvantitative HIV-forebyggende forskningsstudier. Befolkningsrådet og stedskoordinatoren har ukentlige telekonferanser, og hele teamene møtes månedlig under datainnsamlingen for å diskutere og løse eventuelle problemer etter hvert som de oppstår. PC-medarbeideren for klinisk forskning vil foreta periodiske overvåkingsturer under datainnsamlingen for å sikre deltakernes sikkerhet og overholdelse av protokollen. PC-teamet vil også gjennomgå data som samles inn på ukentlig basis.