En crossover-adhærens- og acceptabilitetsundersøgelse, der vurderer en DPP-kapsel til HIV og graviditetsforebyggelse

SYDAFRIKA Vi vil udføre et randomiseret, åbent, parallelgruppe, 2-vejs crossover-studie blandt ca. 96 kvinder i alderen 16-40 år for at sammenligne overholdelse, præference, accept og sikkerhed af en enkelt dobbelt forebyggende pille (DPP) indeholdende Truvada og den generiske COC, Zinnia F (regime A), versus Truvada og Zinnia F taget separat (regime B). Alle deltagere skal allerede bruge COC i mindst 3 måneder før screening og skal planlægge at fortsætte med at bruge dem i mindst et år. Vi tilmelder kvinder, der allerede bruger p-piller, fordi vi mener, at de er mest tilbøjelige til at være interesserede i en daglig oral MPT. Desuden vil vi gerne have deltagere, der allerede er vant til COC'er, så de kan få en klarere fornemmelse af, hvordan PrEP - hvad enten det er taget separat eller i DPP - får dem til at føle.

Inden påbegyndelsen af ​​undersøgelsen, indkøbte og kvalificerede Befolkningsrådet alle undersøgelseslægemidler, der kræves til crossover-undersøgelsen, inklusive: bulk-piller (Truvada og Zinnia F) til indkapsling, COC-pillepakker og flasker med Truvada. Under vejledning af rådets kliniske og regulatoriske grupper har PCI Pharma (Rockford, IL, USA) overindkapslet Truvada og Zinnia F i henhold til Good Manufacturing Practices. De overindkapslede piller blev derefter pakket i blisterpakning, pakket og kittet til uddeling til deltagerne.

DPP-kuren (A) består af et sæt indeholdende 4 poser med en 28-dages forsyning af overindkapslede piller; 21 lyserøde og hvide kapsler vil indeholde Truvada overindkapslet sammen med et p-pille; de øvrige 7 kapsler, svarende til de 7 placebo-dage i en COC-pillepakke, vil være hvide og vil kun indeholde Truvada. Udbyderens rådgivningsmanual vil understrege det faktum, at i modsætning til en COC-pillepakke, hvor 7 piller er placebo, indeholder alle pillerne i kuren Truvada, så det vil være vigtigt at tage dem i alle 28 dage. Til kur B vil deltagerne modtage en 28-dages blisterpakning med Zinnia F, som markedsført i øjeblikket, med 21 aktive piller og 7 placebo-piller. Truvada vil blive udleveret i flasker med 30 piller, som det i øjeblikket markedsføres. Deltagerne vil blive instrueret i at tage en Truvada-tablet og et COC-bord dagligt i 28 dage.

Efter at have givet skriftligt informeret samtykke (eller samtykke, med forældrenes samtykke, for 16-17-årige piger), vil kvinder blive screenet for berettigelse. Deltagerne kan tilmeldes, hvis de er seksuelt aktive (defineret som at have haft penis-vaginal sex med en mand ≤3 måneder før screening), i øjeblikket bruger en p-pille, der blev startet ≥3 måneder før screening, HIV-negative (baseret på HIV-hurtig test ved screening), ikke-gravid (baseret på hCG-urintest ved screening), har ingen kontraindikationer for PrEP eller COC og er ved godt helbred baseret på sygehistorie og vitale tegn. PrEP-screening vil følge standarden for pleje i Sydafrika, som anbefaler test for hepatitis B, blodkreatininniveauer, graviditet og kønssygdomme. Kvinder, der tester positive for graviditet eller HIV, vil blive henvist i henhold til den lokale standard for pleje. Deltagere, der tester positive for en helbredelig STI, vil blive behandlet og tilmeldt. Deltagere, der er kvalificerede, vil blive planlagt til et tilmeldingsbesøg på dag 0 i deres menstruationscyklus.

Ved tilmelding vil kvinder blive tilfældigt tildelt en af ​​to sekvenser af de to regimer, hvor alle kvinder bruger begge regimer ved afslutningen af ​​crossover-undersøgelsen. Population Council-undersøgelsens biostatistiker skabte randomiseringsskemaet ved hjælp af Statistical Analysis Software (SAS/STAT) version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) med en 1:1-allokering ved hjælp af permuterede blokstørrelser. Randomisering er i blokke af 12, med 6 deltagere tildelt hver sekvens i hver af 8 blokke. Halvdelen af ​​kvinderne vil blive tildelt sekvens 1, som er regime A efterfulgt af regime B, og den anden halvdel vil blive tildelt sekvens 2, som er regime B efterfulgt af regime A. Deltagerne vil bruge hver kur i 3 28-dages menstruation cykler og vil derefter skifte til den anden kur ved deres crossover-besøg. Ved afslutningen af ​​overgangsperioden vil deltagerne blive tilbudt et valg mellem regime A eller regime B (eller ingen af ​​dem) til brug i op til yderligere 6 måneder.

Deltagerne vil deltage i i alt op til 14 klinikbesøg inklusive screening, tilmelding og månedlige opfølgningsbesøg i op til 12 måneder. Der kræves ingen udvaskningsperiode mellem regimerne. Ved besøg 1, før påbegyndelse af produktbrug, vil deltagerne blive bedt om at gennemføre et grundlæggende adfærdsinterview og vil blive spurgt, hvilket regime de tror, ​​de vil foretrække. Ved alle andre besøg vil deltagerne gennemføre adfærdsinterviews (ca. 30 minutter) om overholdelse og accept. Alle adfærdsinterviews vil blive udført ved hjælp af computerassisteret selvinterview (CASI), som har vist sig at fremkalde mere sandfærdig rapportering end face-to-face interviews. Ved afslutningen af ​​Crossover-perioden vil deltagerne gennemføre deres sidste CASI-interview, hvor de vil blive bedt om at 1) angive deres præference for DPP eller 2 separate piller; 2) at kvalificere styrken af ​​deres præference på en skala fra 1-10; og 3) at svare på spørgsmål om, hvorfor de valgte det ene regime frem for det andet (eller ej). En delmængde af deltagere, der fuldfører undersøgelsen, og alle, der trækker sig tidligt, vil blive bedt om at deltage i et dybdegående interview for at undersøge kvalitativt årsager til fortsættelse og afbrydelse, samt indflydelsen fra partnere, familie, støttestrukturer, bivirkninger, udbyderinteraktioner og andre faktorer på cMPT-valg og overholdelse.

Ved alle opfølgningsbesøg vil kvinder blive testet for hiv og graviditet, rapportere bivirkninger (AE'er) og få en klinisk undersøgelse, hvis det er nødvendigt, og svare på et struktureret spørgeskema via computerassisteret selvinterview (CASI) med spørgsmål om accept, præference og overholdelse. Ved afslutningen af ​​Crossover-perioden vil kvinder blive bedt om at angive, hvilket regime de foretrækker. Opbygningen anslås at tage cirka 17 måneder fra den første deltager tilmelder sig til den sidste deltager fuldfører undersøgelsen. Vi vil vurdere og sammenligne PrEP-acceptabilitet og overholdelse efter regime og overordnet, og vi vil undersøge, om specifikke socio-økologiske faktorer (f.eks. individ-, partner-, familie- og klinikniveau) er forbundet med overholdelse og accept. Vi vil også udforske facilitatorer og barrierer til brug ved at udføre dybdegående interviews med en undergruppe af villige deltagere, der fuldfører undersøgelsen, og alle kvinder, der trækker sig tidligt. Ydermere, fordi vi antager, at folk er disponerede for at vurdere en specifik kur eller teknologi baseret på første indtryk, vil vi vurdere, om præ-brug præferencer er forbundet med faktiske oplevelser og præferencer efter brug af hver kur.

Ved hvert besøg vil kvinder blive testet for graviditet og HIV og vil give en blodprøve til DBS for at vurdere lægemiddelniveauer/overholdelse af PrEP. Bivirkninger vil blive registreret i løbet af undersøgelsen, selvom der ikke forventes nogen farmakokinetiske interaktioner, fordi der ikke er nogen lægemiddelinteraktioner mellem de reverse transkriptasehæmmere tenofovir og emtricitabin og de svangerskabsforebyggende hormoner levonorgestrel og ethinylestradiol. Desuden er bivirkningsprofilerne for de to produkter ens; de mest almindeligt rapporterede bivirkninger for både Truvada® og p-piller er hovedpine og kvalme. Da vi rekrutterer kvinder, der allerede bruger p-piller, vil deltagerne allerede være vant til bivirkninger af p-piller. Deltagerne vil blive opfordret til at kontakte eller besøge klinikken med spørgsmål eller bekymringer mellem besøgene.

Hurtig HIV-test vil blive udført ved screeningen i overensstemmelse med lokale retningslinjer. Graviditet vil blive testet baseret på hCG-niveauer i urinen. DBS indsamlet fra tilmeldte deltagere vil blive sendt til University of Cape Town, hvor tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) lægemiddelniveauer vil blive målt for at evaluere overholdelse baseret på forventede niveauer til daglig brug.

Kvantitative og kvalitative adfærdsmæssige indsamlingsinstrumenter vil overholde vores teoretiske ramme for vurdering af accept, med spørgsmål tilpasset fra tidligere HIV-forebyggende undersøgelser, alt efter hvad der er relevant. Der vil blive udviklet dybdegående interviewguider ud fra instrumenter brugt i tidligere PrEP-introduktionsstudier og skræddersyet til denne undersøgelse.

Kvantitative data fra CASI adfærdsinterviewene vil blive gemt på webstedet i .csv (kommasepareret værdi) format og deles med Population Council ugentligt via krypterede zip-filer. Kliniske data indsamlet fra deltagere, herunder baggrundsdemografi; medicinsk historie og graviditetshistorie; vitale tegn; samtidig medicin; AE'er; tilmeldings- og opsigelsesdatoer; og registreringer af returnerede ubrugte piller vil blive lagt ind i REDCap, et elektronisk datasystem. Data fra CASI-interviews, eCRF'er og DBS-analyse vil blive formateret til SAS-datasæt til analyse. Beskrivende statistik (frekvenser, middelværdi, standardafvigelse, rækkevidde) vil blive brugt til at opsummere indsamlede data og til at karakterisere forskelle i deltagere tildelt hver sekvens. Modellering vil blive brugt til at vurdere indvirkningen af ​​baggrundskarakteristika på overholdelse, præference og acceptabilitet.

PC gennemførte site-initiering og træning til crossover-studiet i samarbejde med Wits RHI, som har stor erfaring med at implementere kvalitative og kvantitative HIV-forebyggende forskningsstudier. Befolkningsrådet og stedets koordinator har ugentlige telekonferencer, og de fulde teams mødes månedligt under dataindsamlingen for at diskutere og løse eventuelle problemer, efterhånden som de opstår. PC klinisk forskningsmedarbejder vil foretage periodiske overvågningsture under dataindsamling for at sikre deltagernes sikkerhed og overholdelse af protokollen. PC-teamet vil også gennemgå data indsamlet på ugentlig basis.