Een crossover-onderzoek naar therapietrouw en acceptatie ter beoordeling van een DPP-capsule voor hiv en zwangerschapspreventie

ZUID-AFRIKA We zullen een gerandomiseerde, open-label, parallelle groep, 2-weg cross-over studie uitvoeren onder ongeveer 96 vrouwen van 16-40 jaar oud om therapietrouw, voorkeur, aanvaardbaarheid en veiligheid van een enkele dubbele preventiepil (DPP) met Truvada te vergelijken en het generieke combinatie-OAC, Zinnia F (regime A), versus afzonderlijk genomen Truvada en Zinnia F (regime B). Alle deelnemers moeten al minstens 3 maanden voorafgaand aan de screening COC's gebruiken en moeten van plan zijn ze nog minstens een jaar te blijven gebruiken. We schrijven vrouwen in die al combinatie-OAC's gebruiken, omdat we denken dat ze waarschijnlijk het meest geïnteresseerd zijn in een dagelijkse orale mpt. Verder willen we deelnemers die al gewend zijn aan COC's, zodat ze een duidelijker beeld krijgen van hoe PrEP - of het nu apart wordt ingenomen of in het DPP - hen laat voelen.

Voorafgaand aan de start van de studie heeft de Bevolkingsraad alle studiegeneesmiddelen aangeschaft en gekwalificeerd die nodig zijn voor de crossover-studie, waaronder: bulkpillen (Truvada en Zinnia F) voor inkapseling, COC-pillenverpakkingen en flessen Truvada. Onder leiding van de klinische en regelgevende groepen van de Council heeft PCI Pharma (Rockford, IL, VS) Truvada en Zinnia F overingekapseld volgens Good Manufacturing Practices. De over-ingekapselde pillen werden vervolgens in blisters verpakt, in zakjes gedaan en verpakt voor distributie aan de deelnemers.

Het DPP-regime (A) bestaat uit een kit met 4 zakjes met een 28-daagse voorraad overingekapselde pillen; 21 roze en witte capsules bevatten Truvada overgekapseld samen met een combinatie-OAC; de andere 7 capsules, die overeenkomen met de 7 placebodagen in een COC-pillenverpakking, zijn wit en bevatten alleen Truvada. In de begeleidingshandleiding van de zorgverlener wordt benadrukt dat, in tegenstelling tot een COC-pillenpakket waarin 7 pillen placebo zijn, alle pillen in het regime Truvada bevatten, dus het is belangrijk om ze alle 28 dagen in te nemen. Voor regime B ontvangen de deelnemers een 28-daagse blisterverpakking van Zinnia F, zoals momenteel op de markt wordt gebracht, met 21 actieve pillen en 7 placebo-pillen. Truvada wordt geleverd in flessen van 30 pillen, zoals momenteel op de markt wordt gebracht. Deelnemers krijgen de instructie om gedurende 28 dagen dagelijks één Truvada-tablet en één COC-tablet in te nemen.

Na het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming (of toestemming, met toestemming van de ouders, voor meisjes van 16-17 jaar oud), zullen vrouwen worden gescreend op geschiktheid. Deelnemers kunnen worden ingeschreven als ze seksueel actief zijn (gedefinieerd als penis-vaginale seks hebben gehad met een man ≤ 3 maanden voor de screening), momenteel een combinatie-OAC gebruiken waarmee ≥ 3 maanden voor de screening is begonnen, HIV-negatief zijn (gebaseerd op HIV-sneltesten). test bij screening), niet-zwanger (gebaseerd op hCG-urinetest bij screening), geen contra-indicaties hebben voor PrEP of combinatie-OAC's en in goede gezondheid verkeren op basis van medische voorgeschiedenis en vitale functies. PrEP-screening volgt de zorgstandaard in Zuid-Afrika, die testen op hepatitis B, bloedcreatininewaarden, zwangerschap en soa's aanbeveelt. Vrouwen die positief testen op zwangerschap of hiv worden doorverwezen volgens de lokale zorgstandaard. Deelnemers die positief testen op een geneesbare soa worden behandeld en ingeschreven. Deelnemers die in aanmerking komen, worden ingepland voor een inschrijvingsbezoek op dag 0 van hun menstruatiecyclus.

Bij inschrijving worden vrouwen willekeurig toegewezen aan een van de twee reeksen van de twee regimes, waarbij alle vrouwen beide regimes gebruiken aan het einde van de cross-overstudie. De biostatisticus van de studie van de Population Council creëerde het randomiseringsschema met behulp van Statistical Analysis Software (SAS/STAT) versie 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) met een 1:1 toewijzing met gepermuteerde blokgroottes. Randomisatie is in blokken van 12, met 6 deelnemers toegewezen aan elke reeks in elk van 8 blokken. De helft van de vrouwen wordt toegewezen aan reeks 1, dat is regime A gevolgd door regime B, en de andere helft wordt toegewezen aan reeks 2, dat is regime B gevolgd door regime A. De deelnemers gebruiken elk regime gedurende 3 perioden van 28 dagen. cycli en zullen dan overschakelen naar het tweede regime tijdens hun crossover-bezoek. Aan het einde van de crossover-periode krijgen de deelnemers de keuze uit regime A of regime B (of geen van beide) om nog eens 6 maanden te gebruiken.

Deelnemers zullen in totaal maximaal 14 kliniekbezoeken bijwonen, inclusief screening, inschrijving en maandelijkse vervolgbezoeken gedurende maximaal 12 maanden. Er is geen uitwasperiode vereist tussen de regimes. Bij Bezoek 1, voorafgaand aan het starten van het gebruik van het product, zullen de deelnemers worden gevraagd om een ​​basislijn-gedragsinterview af te leggen en zal worden gevraagd welk regime zij denken dat ze de voorkeur zullen geven. Bij alle andere bezoeken voeren deelnemers gedragsinterviews uit (ongeveer 30 minuten) over therapietrouw en aanvaardbaarheid. Alle gedragsinterviews zullen worden afgenomen met behulp van computerondersteunde zelfinterviewing (CASI), waarvan is aangetoond dat het meer waarheidsgetrouwe rapportage oplevert dan face-to-face interviewen. Aan het einde van de Crossover-periode zullen de deelnemers hun laatste CASI-interview invullen, waarin hen wordt gevraagd om 1) hun voorkeur uit te spreken voor de DPP of 2 afzonderlijke pillen; 2) om de sterkte van hun voorkeur te kwalificeren op een schaal van 1-10; en 3) om te reageren op vragen over waarom ze het ene regime boven het andere hebben gekozen (of niet). Een subgroep van deelnemers die het onderzoek voltooien en iedereen die zich voortijdig terugtrekt, wordt gevraagd deel te nemen aan een diepte-interview om kwalitatieve redenen voor voortzetting en stopzetting te onderzoeken, evenals de invloed van partners, familie, ondersteunende structuren, bijwerkingen, interacties met aanbieders en andere factoren die van invloed zijn op cMPT-keuze en therapietrouw.

Bij alle vervolgbezoeken worden vrouwen getest op HIV en zwangerschap, rapporteren ze bijwerkingen (AE's) en ondergaan ze, indien nodig, een klinisch onderzoek, en beantwoorden ze een gestructureerde vragenlijst via computerondersteund zelfinterview (CASI) met vragen over aanvaardbaarheid, voorkeur en therapietrouw. Aan het einde van de Crossover-periode wordt vrouwen gevraagd aan te geven welk regime zij verkiezen. De opbouw duurt naar schatting ongeveer 17 maanden vanaf de inschrijving van de eerste deelnemer tot de laatste deelnemer die het onderzoek voltooit. We zullen de aanvaardbaarheid en therapietrouw van PrEP beoordelen en vergelijken per regime en in het algemeen, en we zullen onderzoeken of specifieke sociaal-ecologische factoren (bijv. individueel, partner-, familie- en kliniekniveau) verband houden met therapietrouw en acceptatie. We zullen ook facilitators en barrières onderzoeken door diepte-interviews te houden met een subgroep van gewillige deelnemers die de studie voltooien en met alle vrouwen die zich voortijdig terugtrekken. Bovendien, omdat we aannemen dat mensen geneigd zijn om een ​​specifiek regime of technologie te beoordelen op basis van eerste indrukken, zullen we beoordelen of voorkeuren vóór gebruik verband houden met daadwerkelijke ervaringen en voorkeuren na gebruik van elk regime.

Bij elk bezoek worden vrouwen getest op zwangerschap en HIV en zullen ze een bloedmonster voor DBS verstrekken om de medicijnniveaus / naleving van PrEP te beoordelen. Tijdens het onderzoek zullen bijwerkingen worden geregistreerd, hoewel er geen farmacokinetische interacties worden verwacht omdat er geen geneesmiddelinteracties zijn tussen de reverse transcriptaseremmers tenofovir en emtricitabine en de anticonceptiehormonen levonorgestrel en ethinylestradiol. Bovendien zijn de bijwerkingenprofielen van de twee producten vergelijkbaar; de meest gemelde bijwerkingen van zowel Truvada® als combinatie-OAC's zijn hoofdpijn en misselijkheid. Omdat we vrouwen werven die al combinatie-OAC's gebruiken, zullen deelnemers al gewend zijn aan bijwerkingen van combinatie-OAC's. Deelnemers worden aangemoedigd om tussen de bezoeken door contact op te nemen of de kliniek te bezoeken met vragen of zorgen.

Bij de screening wordt een snelle hiv-test uitgevoerd, in overeenstemming met de lokale richtlijnen. Zwangerschap wordt getest op basis van hCG-waarden in de urine. DBS verzameld van ingeschreven deelnemers zal naar de Universiteit van Kaapstad worden gestuurd, waar tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) geneesmiddelniveaus zullen worden gemeten om therapietrouw te evalueren op basis van verwachte niveaus voor dagelijks gebruik.

Kwantitatieve en kwalitatieve instrumenten voor het verzamelen van gedragspatronen zullen aansluiten bij ons theoretisch kader voor het beoordelen van de aanvaardbaarheid, met waar nodig aangepaste vragen uit eerdere onderzoeken naar hiv-preventie. Gidsen voor diepte-interviews zullen worden ontwikkeld op basis van instrumenten die zijn gebruikt in eerdere PrEP-introductieonderzoeken en op maat worden gemaakt voor dit onderzoek.

Kwantitatieve gegevens uit de CASI-gedragsinterviews worden op de site opgeslagen in .csv (door komma's gescheiden waarde) formaat en wekelijks gedeeld met de Bevolkingsraad via gecodeerde zip-bestanden. Klinische gegevens verzameld van deelnemers, inclusief demografische achtergrondgegevens; medische en zwangerschapsgeschiedenis; vitale functies; gelijktijdige medicatie; AE's; in- en uitschrijfdata; en records van geretourneerde ongebruikte pillen worden ingevoerd in REDCap, een elektronisch gegevenssysteem. Gegevens van CASI-interviews, eCRF's en DBS-analyse zullen voor analyse worden opgemaakt in SAS-gegevenssets. Beschrijvende statistieken (frequenties, gemiddelde, standaarddeviatie, bereik) zullen worden gebruikt om de verzamelde gegevens samen te vatten en om verschillen te karakteriseren tussen deelnemers die aan elke reeks zijn toegewezen. Modellering zal worden gebruikt om de impact van achtergrondkenmerken op therapietrouw, voorkeur en aanvaardbaarheid te beoordelen.

PC heeft locatie-initiatie en training voor de crossover-studie uitgevoerd in samenwerking met Wits RHI, dat uitgebreide ervaring heeft met het implementeren van kwalitatieve en kwantitatieve onderzoeken naar hiv-preventie. De Bevolkingsraad en de locatiecoördinator hebben wekelijkse teleconferenties en de volledige teams komen maandelijks bijeen tijdens het verzamelen van gegevens om eventuele problemen te bespreken en op te lossen. De klinische onderzoeksmedewerker van PC zal tijdens het verzamelen van gegevens periodieke monitoringreizen maken om de veiligheid van deelnemers en naleving van het protocol te waarborgen. Het pc-team zal ook wekelijks de verzamelde gegevens beoordelen.