Un estudio cruzado de adherencia y aceptabilidad que evalúa una cápsula DPP para la prevención del embarazo y el VIH

SUDÁFRICA Llevaremos a cabo un estudio aleatorizado, abierto, de grupos paralelos, cruzado de 2 vías entre aproximadamente 96 mujeres de 16 a 40 años de edad para comparar el cumplimiento, la preferencia, la aceptabilidad y la seguridad de una sola píldora de prevención dual (DPP) que contiene Truvada y el COC genérico, Zinnia F (Régimen A), versus Truvada y Zinnia F tomados por separado (Régimen B). Todos los participantes ya deben estar usando AOC durante al menos 3 meses antes de la selección y deben planear continuar usándolos durante al menos un año. Estamos inscribiendo a mujeres que ya usan AOC porque creemos que es más probable que estén interesadas en un MPT oral diario. Además, nos gustaría que los participantes que ya están acostumbrados a los AOC puedan tener una idea más clara de cómo los hace sentir la PrEP, ya sea que se tome por separado o en el DPP.

Antes del comienzo del estudio, el Consejo de Población adquirió y calificó todos los medicamentos del estudio necesarios para el estudio cruzado, incluidos: píldoras a granel (Truvada y Zinnia F) para encapsulación, paquetes de píldoras de COC y botellas de Truvada. Bajo la guía de los grupos clínicos y regulatorios del Consejo, PCI Pharma (Rockford, IL, EUA) sobreencapsuló Truvada y Zinnia F de acuerdo con las Buenas Prácticas de Manufactura. Luego, las píldoras sobreencapsuladas se empaquetaron en blíster, se embolsaron y se prepararon para su distribución a los participantes.

El régimen DPP (A) consta de un kit que contiene 4 sobres con un suministro de 28 días de píldoras sobreencapsuladas; 21 cápsulas rosas y blancas contendrán Truvada sobreencapsulado junto con un COC; las otras 7 cápsulas, correspondientes a los 7 días de placebo en un paquete de píldoras de AOC, serán blancas y contendrán Truvada únicamente. El manual de consejería del proveedor enfatizará el hecho de que, a diferencia de un paquete de píldoras de AOC donde 7 píldoras son placebo, todas las píldoras del régimen contienen Truvada, por lo que será importante tomarlas durante los 28 días. Para el Régimen B, los participantes recibirán un blister de 28 días de Zinnia F, como se comercializa actualmente, con 21 píldoras activas y 7 píldoras de placebo. Truvada se dispensará en frascos de 30 pastillas, como se comercializa actualmente. Se indicará a los participantes que tomen una tableta de Truvada y una tableta de AOC al día durante 28 días.

Después de dar su consentimiento informado por escrito (o asentimiento, con el consentimiento de los padres, para niñas de 16 a 17 años), se evaluará la elegibilidad de las mujeres. Los participantes pueden inscribirse si son sexualmente activos (definidos como haber tenido sexo vaginal-peneano con un hombre ≤3 meses antes de la selección), actualmente usan un AOC que se inició ≥3 meses antes de la prueba en la selección), no embarazada (basado en la prueba de hCG en orina en la selección), no tiene contraindicaciones para PrEP o AOC, y goza de buena salud según el historial médico y los signos vitales. La detección de PrEP seguirá el estándar de atención en Sudáfrica, que recomienda pruebas de hepatitis B, niveles de creatinina en sangre, embarazo e ITS. Las mujeres que den positivo en la prueba de embarazo o VIH serán remitidas según el estándar de atención local. Los participantes que den positivo para una ITS curable serán tratados e inscritos. A las participantes que sean elegibles se les programará una visita de inscripción el día 0 de su ciclo menstrual.

En el momento de la inscripción, las mujeres se asignarán al azar a una de las dos secuencias de los dos regímenes, y todas las mujeres usarán ambos regímenes al final del estudio cruzado. El bioestadístico del estudio del Population Council creó el esquema de aleatorización utilizando el software de análisis estadístico (SAS/STAT) versión 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte) con una asignación 1:1 utilizando tamaños de bloque permutados. La aleatorización es en bloques de 12, con 6 participantes asignados a cada secuencia en cada uno de los 8 bloques. La mitad de las mujeres se asignará a la Secuencia 1, que es el Régimen A seguido del Régimen B, y la otra mitad se asignará a la Secuencia 2, que es el Régimen B seguido del Régimen A. Las participantes usarán cada régimen durante 3 meses menstruales de 28 días. ciclos y luego cambiará al segundo régimen en su visita cruzada. Al final del período cruzado, a los participantes se les ofrecerá la opción de Régimen A o Régimen B (o ninguno) para usar hasta por 6 meses adicionales.

Los participantes asistirán a un total de hasta 14 visitas clínicas, incluidas las visitas de detección, inscripción y seguimiento mensual durante un máximo de 12 meses. No se requiere un período de lavado entre regímenes. En la Visita 1, antes de iniciar el uso del producto, se les pedirá a los participantes que completen una entrevista conductual de referencia y se les preguntará qué régimen creen que preferirán. En todas las demás visitas, los participantes completarán entrevistas de comportamiento (aproximadamente 30 minutos) sobre el cumplimiento y la aceptabilidad. Todas las entrevistas conductuales se realizarán mediante autoentrevista asistida por computadora (CASI), que ha demostrado obtener informes más veraces que las entrevistas cara a cara. Al final del período cruzado, los participantes completarán su entrevista CASI final, en la que se les pedirá que 1) indiquen su preferencia por el DPP o 2 píldoras separadas; 2) calificar la fuerza de su preferencia en una escala del 1 al 10; y 3) para responder a las preguntas sobre por qué seleccionaron un régimen sobre el otro (o no). Se le pedirá a un subconjunto de participantes que completen el estudio y a cualquiera que se retire temprano que participe en una entrevista en profundidad para explorar cualitativamente las razones de la continuación y la interrupción, así como la influencia de las parejas, la familia, las estructuras de apoyo, los efectos secundarios, interacciones de los proveedores y otros factores sobre la elección y el cumplimiento del cMPT.

En todas las visitas de seguimiento, las mujeres se someterán a pruebas de detección de VIH y embarazo, informarán eventos adversos (EA) y se les realizará un examen clínico, si es necesario, y responderán a un cuestionario estructurado a través de una autoentrevista asistida por computadora (CASI) con preguntas sobre aceptabilidad, preferencia y adherencia. Al final del período Crossover, se les pedirá a las mujeres que indiquen qué régimen prefieren. Se estima que la acumulación demora aproximadamente 17 meses desde que el primer participante se inscribe hasta que el último participante completa el estudio. Evaluaremos y compararemos la aceptabilidad y el cumplimiento de la PrEP por régimen y en general, e investigaremos si los factores socioecológicos específicos (p. ej., a nivel individual, de pareja, familiar y clínico) están asociados con el cumplimiento y la aceptabilidad. También exploraremos los facilitadores y las barreras para usar realizando entrevistas en profundidad con un subconjunto de participantes dispuestos que completen el estudio y cualquier mujer que se retire temprano. Además, dado que asumimos que las personas están predispuestas a juzgar un régimen o tecnología específicos en función de las impresiones iniciales, evaluaremos si las preferencias previas al uso están asociadas con experiencias y preferencias reales después de usar cada régimen.

En cada visita, las mujeres se someterán a pruebas de embarazo y VIH y proporcionarán una muestra de sangre para DBS para evaluar los niveles de drogas/cumplimiento de la PrEP. Los eventos adversos se registrarán durante el estudio, aunque no se esperan interacciones farmacocinéticas porque no hay interacciones farmacológicas entre los inhibidores de la transcriptasa inversa tenofovir y emtricitabina, y las hormonas anticonceptivas levonorgestrel y etinilestradiol. Además, los perfiles de efectos secundarios de los dos productos son similares; los efectos secundarios informados con mayor frecuencia tanto para Truvada® como para los AOC son dolor de cabeza y náuseas. Dado que estamos reclutando mujeres que ya usan AOC, las participantes ya estarán acostumbradas a los efectos secundarios de los AOC. Se alentará a los participantes a contactar o visitar la clínica si tienen preguntas o inquietudes entre visitas.

La prueba rápida del VIH se realizará en la selección, de acuerdo con las pautas locales. El embarazo se evaluará en función de los niveles de hCG en la orina. La DBS recopilada de los participantes inscritos se enviará a la Universidad de Ciudad del Cabo, donde se medirán los niveles del fármaco tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para evaluar el cumplimiento en función de los niveles esperados para el uso diario.

Los instrumentos de recopilación conductual cuantitativos y cualitativos se adherirán a nuestro marco teórico para evaluar la aceptabilidad, con preguntas adaptadas de estudios previos de prevención del VIH, según corresponda. Las guías de entrevistas en profundidad se desarrollarán a partir de instrumentos utilizados en estudios previos de introducción de PrEP y se adaptarán para este estudio.

Los datos cuantitativos de las entrevistas de comportamiento CASI se guardarán en el sitio en formato .csv (valores separados por comas) y se comparte con el Consejo de Población semanalmente a través de archivos zip cifrados. Datos clínicos recopilados de los participantes, incluidos antecedentes demográficos; antecedentes médicos y de embarazo; signos vitales; medicaciones concomitantes; EA; fechas de inscripción y terminación; y los registros de las píldoras no utilizadas devueltas se ingresarán en REDCap, un sistema de datos electrónico. Los datos de las entrevistas CASI, los eCRF y el análisis DBS se formatearán en conjuntos de datos SAS para su análisis. Se utilizarán estadísticas descriptivas (frecuencias, media, desviación estándar, rango) para resumir los datos recopilados y para caracterizar las diferencias en los participantes asignados a cada Secuencia. El modelado se utilizará para evaluar el impacto de las características de fondo en la adherencia, la preferencia y la aceptabilidad.

PC realizó la iniciación y capacitación en el sitio para el estudio cruzado en colaboración con Wits RHI, que tiene una amplia experiencia en la implementación de estudios de investigación de prevención del VIH cualitativos y cuantitativos. El Consejo de Población y el coordinador del sitio tienen teleconferencias semanales y los equipos completos se reúnen mensualmente durante la recopilación de datos para discutir y resolver cualquier problema a medida que ocurra. El asociado de investigación clínica de PC realizará viajes de control periódicos durante la recopilación de datos para garantizar la seguridad de los participantes y el cumplimiento del protocolo. El equipo de PC también revisará los datos recopilados semanalmente.