Eine Crossover-Adhärenz- und Akzeptanzstudie zur Bewertung einer DPP-Kapsel zur HIV- und Schwangerschaftsprävention

SÜDAFRIKA Wir werden eine randomisierte, unverblindete Parallelgruppen-2-Wege-Crossover-Studie mit etwa 96 Frauen im Alter von 16 bis 40 Jahren durchführen, um die Adhärenz, Präferenz, Akzeptanz und Sicherheit einer einzigen dualen Präventionspille (DPP) mit Truvada zu vergleichen und das generische KOK, Zinnia F (Behandlung A) im Vergleich zu Truvada und Zinnia F getrennt genommen (Behandlung B). Alle Teilnehmer müssen vor dem Screening bereits mindestens 3 Monate KOK verwenden und planen, diese noch mindestens ein Jahr weiter zu verwenden. Wir schreiben Frauen ein, die bereits KOK verwenden, weil wir glauben, dass sie am wahrscheinlichsten an einer täglichen oralen MPT interessiert sind. Darüber hinaus möchten wir Teilnehmern, die bereits an KOK gewöhnt sind, ein klareres Gefühl dafür geben, wie sie sich mit der PrEP – ob separat oder in der DPP – fühlen.

Vor Beginn der Studie hat der Bevölkerungsrat alle für die Crossover-Studie erforderlichen Studienmedikamente beschafft und qualifiziert, darunter: Bulk-Pillen (Truvada und Zinnia F) zur Verkapselung, KOK-Pillenpackungen und Truvada-Flaschen. Unter der Anleitung der klinischen und regulatorischen Gruppen des Rates hat PCI Pharma (Rockford, IL, USA) Truvada und Zinnia F gemäß den Good Manufacturing Practices überverkapselt. Die überverkapselten Pillen wurden dann in Blisterverpackungen verpackt, in Beutel verpackt und für die Verteilung an die Teilnehmer zusammengestellt.

Das DPP-Regime (A) besteht aus einem Kit mit 4 Beuteln mit einem 28-Tage-Vorrat an überverkapselten Pillen; 21 rosafarbene und weiße Kapseln enthalten Truvada überverkapselt zusammen mit einem KOK; die anderen 7 Kapseln, die den 7 Placebo-Tagen in einer KOK-Pillenpackung entsprechen, sind weiß und enthalten nur Truvada. Das Beratungshandbuch des Anbieters wird die Tatsache betonen, dass im Gegensatz zu einer KOK-Pillenpackung, in der 7 Pillen Placebo sind, alle Pillen in der Kur Truvada enthalten, daher ist es wichtig, sie alle 28 Tage einzunehmen. Für Therapie B erhalten die Teilnehmer eine 28-Tage-Blisterpackung von Zinnia F, wie es derzeit vermarktet wird, mit 21 aktiven Pillen und 7 Placebo-Pillen. Truvada wird in Flaschen mit 30 Pillen abgegeben, wie sie derzeit vermarktet werden. Die Teilnehmer werden angewiesen, 28 Tage lang täglich eine Truvada-Tablette und eine KOK-Tablette einzunehmen.

Nach schriftlicher Einverständniserklärung (oder Einverständniserklärung mit Zustimmung der Eltern bei 16- bis 17-jährigen Mädchen) werden Frauen auf Eignung hin untersucht. Teilnehmer können aufgenommen werden, wenn sie sexuell aktiv sind (definiert als hatten sie vor dem Screening Penis-Vaginal-Sex mit einem Mann ≤ 3 Monate), derzeit ein KOK anwenden, mit dem ≥ 3 Monate vor dem Screening begonnen wurde, HIV-negativ (basierend auf HIV rapid Test beim Screening), nicht schwanger (basierend auf dem hCG-Urintest beim Screening), keine Kontraindikationen für PrEP oder KOK haben und basierend auf der Krankengeschichte und den Vitalfunktionen bei guter Gesundheit sind. Das PrEP-Screening folgt dem Behandlungsstandard in Südafrika, der Tests auf Hepatitis B, Blutkreatininspiegel, Schwangerschaft und sexuell übertragbare Krankheiten empfiehlt. Frauen, die positiv auf Schwangerschaft oder HIV getestet wurden, werden gemäß den örtlichen Behandlungsstandards überwiesen. Teilnehmer, die positiv auf eine heilbare STI getestet werden, werden behandelt und aufgenommen. Teilnahmeberechtigte Teilnehmerinnen werden für einen Registrierungsbesuch am Tag 0 ihres Menstruationszyklus eingeplant.

Bei der Einschreibung werden die Frauen nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Sequenzen der beiden Regime zugewiesen, wobei alle Frauen am Ende der Crossover-Studie beide Regime anwenden. Der Biostatistiker der Studie des Population Council erstellte das Randomisierungsschema unter Verwendung der Statistical Analysis Software (SAS/STAT) Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina) mit einer 1:1-Zuordnung unter Verwendung permutierter Blockgrößen. Die Randomisierung erfolgt in Blöcken von 12, wobei jeder Sequenz in jedem der 8 Blöcke 6 Teilnehmer zugeordnet sind. Die Hälfte der Frauen wird Sequenz 1 zugeteilt, d. h. Schema A, gefolgt von Regime B, und die andere Hälfte wird Sequenz 2, d. h. Schema B, gefolgt von Schema A, zugewiesen Zyklen und wechseln dann bei ihrem Crossover-Besuch zum zweiten Regime. Am Ende des Umstellungszeitraums wird den Teilnehmern die Wahl zwischen Therapie A oder Therapie B (oder keiner von beiden) für bis zu weitere 6 Monate angeboten.

Die Teilnehmer nehmen an insgesamt bis zu 14 Klinikbesuchen teil, einschließlich Screening, Registrierung und monatlichen Nachsorgebesuchen für bis zu 12 Monate. Zwischen den Regimen ist keine Auswaschphase erforderlich. Bei Visite 1 werden die Teilnehmer vor Beginn der Produktanwendung gebeten, ein grundlegendes Verhaltensinterview durchzuführen, und sie werden gefragt, welches Regime sie ihrer Meinung nach bevorzugen werden. Bei allen anderen Besuchen führen die Teilnehmer Verhaltensinterviews (ca. 30 Minuten) über Einhaltung und Akzeptanz durch. Alle Verhaltensinterviews werden mithilfe von computergestützter Selbstbefragung (CASI) durchgeführt, die nachweislich zu wahrheitsgemäßeren Berichten führt als persönliche Interviews. Am Ende des Crossover-Zeitraums führen die Teilnehmer ihr abschließendes CASI-Interview durch, in dem sie gebeten werden, 1) ihre Präferenz für das DPP oder 2 separate Pillen anzugeben; 2) um die Stärke ihrer Präferenz auf einer Skala von 1-10 zu qualifizieren; und 3) um auf Fragen zu antworten, warum sie ein Regime dem anderen vorgezogen haben (oder nicht). Ein Teil der Studienteilnehmer, die die Studie abschließen, und alle, die vorzeitig abbrechen, werden gebeten, an einem ausführlichen Interview teilzunehmen, um Gründe für die Fortsetzung und den Abbruch sowie den Einfluss von Partnern, Familie, Unterstützungsstrukturen, Nebenwirkungen, Anbieterinteraktionen und andere Faktoren bei der cMPT-Wahl und -Einhaltung.

Bei allen Nachsorgeuntersuchungen werden Frauen auf HIV und Schwangerschaft getestet, unerwünschte Ereignisse (AEs) gemeldet und sich bei Bedarf klinisch untersuchen lassen und einen strukturierten Fragebogen per computergestützter Selbstbefragung (CASI) mit Fragen zur Akzeptanz beantworten. Präferenz und Adhärenz. Am Ende der Crossover-Periode werden die Frauen gebeten, anzugeben, welches Regime sie bevorzugen. Es wird geschätzt, dass die Gewinnung ungefähr 17 Monate von der Anmeldung des ersten Teilnehmers bis zum Abschluss der Studie durch den letzten Teilnehmer dauert. Wir werden die PrEP-Akzeptanz und -Adhärenz nach Schema und insgesamt bewerten und vergleichen und untersuchen, ob bestimmte sozio-ökologische Faktoren (z. B. auf individueller, Partner-, Familien- und Klinikebene) mit Adhärenz und Akzeptanz verbunden sind. Wir werden auch Förderer und Hindernisse für die Nutzung untersuchen, indem wir Tiefeninterviews mit einer Untergruppe bereiter Teilnehmer, die die Studie abschließen, und allen Frauen, die sich vorzeitig zurückziehen, durchführen. Da wir davon ausgehen, dass Menschen dazu neigen, ein bestimmtes Regime oder eine Technologie basierend auf den ersten Eindrücken zu beurteilen, werden wir außerdem beurteilen, ob Präferenzen vor der Anwendung mit tatsächlichen Erfahrungen und Präferenzen nach der Anwendung jedes Regimes zusammenhängen.

Bei jedem Besuch werden die Frauen auf Schwangerschaft und HIV getestet und stellen DBS eine Blutprobe zur Verfügung, um den Medikamentenspiegel/die Einhaltung der PrEP zu beurteilen. Unerwünschte Ereignisse werden während der Studie aufgezeichnet, obwohl keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten sind, da es keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen den Reverse-Transkriptase-Hemmern Tenofovir und Emtricitabin und den empfängnisverhütenden Hormonen Levonorgestrel und Ethinylestradiol gibt. Darüber hinaus sind die Nebenwirkungsprofile der beiden Produkte ähnlich; Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sowohl für Truvada® als auch für KOK sind Kopfschmerzen und Übelkeit. Da wir Frauen rekrutieren, die bereits KOK verwenden, sind die Teilnehmer bereits an die Nebenwirkungen von KOK gewöhnt. Die Teilnehmer werden ermutigt, sich mit Fragen oder Bedenken zwischen den Besuchen an die Klinik zu wenden oder sie zu besuchen.

Beim Screening werden HIV-Schnelltests gemäß den örtlichen Richtlinien durchgeführt. Die Schwangerschaft wird anhand des hCG-Spiegels im Urin getestet. DBS, die von eingeschriebenen Teilnehmern gesammelt wurden, werden an die Universität von Kapstadt geschickt, wo die Wirkstoffspiegel von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) gemessen werden, um die Adhärenz basierend auf den erwarteten Spiegeln für den täglichen Gebrauch zu bewerten.

Quantitative und qualitative Verhaltenserfassungsinstrumente werden sich an unseren theoretischen Rahmen zur Bewertung der Akzeptanz halten, wobei Fragen, sofern relevant, aus früheren HIV-Präventionsstudien angepasst werden. Ausgehend von Instrumenten, die in früheren PrEP-Einführungsstudien verwendet wurden, werden ausführliche Interviewleitfäden entwickelt und auf diese Studie zugeschnitten.

Quantitative Daten aus den CASI-Verhaltensinterviews werden auf der Website im .csv-Format gespeichert (Comma Separated Value)-Format und werden wöchentlich über verschlüsselte ZIP-Dateien an den Bevölkerungsrat weitergegeben. Von Teilnehmern gesammelte klinische Daten, einschließlich demografischer Hintergrunddaten; Kranken- und Schwangerschaftsgeschichte; Vitalfunktionen; begleitende Medikamente; AE; Anmelde- und Austrittsdatum; und Aufzeichnungen über zurückgegebene unbenutzte Pillen werden in REDCap, ein elektronisches Datensystem, eingegeben. Daten aus CASI-Interviews, eCRFs und DBS-Analysen werden zur Analyse in SAS-Datensätze formatiert. Beschreibende Statistiken (Häufigkeiten, Mittelwert, Standardabweichung, Bereich) werden verwendet, um die gesammelten Daten zusammenzufassen und Unterschiede bei den Teilnehmern zu charakterisieren, die jeder Sequenz zugeordnet sind. Die Modellierung wird verwendet, um den Einfluss von Hintergrundmerkmalen auf Einhaltung, Präferenz und Akzeptanz zu bewerten.

PC führte die Standortinitiierung und Schulung für die Crossover-Studie in Zusammenarbeit mit Wits RHI durch, das über umfangreiche Erfahrung in der Durchführung qualitativer und quantitativer Forschungsstudien zur HIV-Prävention verfügt. Der Bevölkerungsrat und der Standortkoordinator halten wöchentliche Telefonkonferenzen ab, und die gesamten Teams treffen sich monatlich während der Datenerfassung, um auftretende Probleme zu besprechen und zu lösen. Der PC Clinical Research Associate wird während der Datenerfassung regelmäßig Überwachungsreisen unternehmen, um die Sicherheit der Teilnehmer und die Einhaltung des Protokolls zu gewährleisten. Das PC-Team wird die gesammelten Daten auch wöchentlich überprüfen.