Induktiokemoterapia peräkkäinen sintilimabi yhdistettynä kahteen epigeneettiseen lääkkeeseen ENKTL-HLH:lle

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vapaaehtoinen osallistumaan kliiniseen tutkimukseen; ymmärtää ja tuntee tutkimuksen täysin ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen (ICF); halukas seuraamaan ja pystyä suorittamaan kaikki koemenettelyt.
2. ICF:n allekirjoitushetkellä ikä on ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta vanha.
3. Tutkimuskeskuksen histopatologian vahvistama ENKTL ja HLH-2004 diagnostisten kriteerien mukainen HLH.
4. Saatavilla olevat kasvainkudosnäytteet (10–15 värjäämätöntä, tuoretta pakastettua, parafiiniin upotettua [FFPE]-lasilevyä), jotka on saatu aikaisemmasta tai tuoreesta karkean neulan pistosta tai leikkauksesta.
5. Äskettäin hoidettu tai refraktorinen tai uusiutunut ENKTL, jonka hoito asparaginaasipohjaisella kemoterapialla tai sädekemoterapialla on epäonnistunut.
6. HLH esiintyi ensimmäistä kertaa.
7. Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän pisteet: 0-2.
8. Arvioitu elossaoloaika ≥3 kuukautta.
9. On oltava vähintään yksi arvioitava tai mitattavissa oleva leesio, joka täyttää RECIL 2017 -lymfoomastandardin [arvioitava leesio: 18FDG/PET-tutkimus Osoittaa lisääntynyttä paikallista imeytymistä imusolmukkeisiin tai ekstranodaalisiin alueisiin (korkeampi kuin maksa) ja PET- ja/tai tietokonetomografia (CT) ominaisuudet ovat yhdenmukaisia ​​lymfooman ilmentymien kanssa; mitattavissa olevat leesiot: yli 15 mm:n pituiset nodulaariset leesiot tai solmun ulkopuoliset leesiot, joiden halkaisija on >10 mm (jos ainoa mitattavissa oleva leesio on saanut sädehoitoa aiemmin, kuvantamisen etenemisestä on oltava näyttöä sädehoidon jälkeen) ja niihin liittyy lisääntynyt 18FDG:n otto]. Ei mitattavissa olevaa vauriota ja diffuusi lisääntynyt 18FDG:n otto maksassa suljettaisiin pois.

10. Riittävä elinten toiminta, ei vakavaa sydän-, keuhko-, munuais-, kilpirauhasen vajaatoimintaa ja immuunipuutos:

    1. Hemoglobiini ≥6 g/dl (kasvutekijätukea tai verensiirtoa ei käytetty 7 päivää ennen verihiutaleiden mittausta);
    2. Verihiutaleet ≥ 60 × 109/l (kasvutekijätukea tai verensiirtoa ei käytetty 7 päivää ennen verihiutaleiden mittausta);
    3. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (Upper Limit Normal, ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (arvioitu Cockcroft-Gault-kaavan mukaan);
    4. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 5 kertaa ULN (ellei sillä ole vahvistettu Gilbertin oireyhtymää);
    5. aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 10 kertaa ULN;
    6. Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 kertaa ULN; Protrombiiniaika (PT), aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 kertaa ULN; Kuitufibrinogeeni (Fbg) > 1,0 g/l. (Ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa ja PT ja APTT ovat odotetun antikoagulanttihoidon alueella seulonnan aikana).
    7. Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) tai vapaa tyroksiini (FT4) tai vapaa trijodityroniini (FT3) ovat ±10 % sisällä normaaliarvosta.
11. Ei ole näyttöä siitä, että koehenkilöllä on hengitysvaikeuksia levossa, ja pulssioksimetrin arvo levossa on > 92 %.
12. Potilaan on läpäistävä keuhkotoimintatesti (PFT) varmistaakseen, että pakotettu uloshengitystilavuus (FEV1) / pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ensimmäisen sekunnin aikana on yli 60 %; hiilimonoksidin (DLCO), FEV1:n ja FVC:n diffuusiotilavuus ylittävät kaikki ennustetun arvon 50 % edellä; kaikki PFT-tulokset on saatava 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
13. Aiemmin kasvainten vastaista hoitoa saaneiden koehenkilöiden tulee palata haittatapahtumien yleisen terminologian kriteerien (CTCAE) v4.03 pistemäärään ≤ tasolle 1 tai lähtötasolle sen jälkeen, kun edellisen hoidon toksisuus on palautunut. Ryhmään pääsy; Aiempien kasvainten vastaisten hoitojen aiheuttama peruuttamaton asteen 2 toksisuus (kuten trombosytopenia, anemia, neurotoksisuus, hiustenlähtö ja kuulonmenetys), jonka ei odoteta pahenevan tutkimushoitojakson aikana, vaatii tutkijan suostumuksen ryhmään sisällyttämiseksi .
14. Naisille, joilla on mahdollisuus synnyttää (WOBCP), on tehtävä seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä, ja tulos on negatiivinen; WOBCP:n tai miesten ja heidän WOBCP-kumppaneidensa tulee sopia ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta viimeiseen annokseen. Tehokkaat ehkäisytoimenpiteet 6 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeestä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Invasiivinen luonnollinen tappajasoluleukemia.
2. Primaarinen keskushermoston lymfooma tai sekundaarinen keskushermoston osallistuminen.
3. olet saanut muuta kasvainten vastaista hoitoa (mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, kohdennettu hoito ja saanut L-DEP- tai HLH-94/04-hoidon HLH:n vuoksi).
4. Olet saanut allogeenisen elinsiirron.
5. Sai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (allo-HSCT) 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista (potilaat, jotka ovat saaneet allo-HSCT:tä yli 3 vuotta ennen tutkimuslääkkeen antamista ja joilla ei tällä hetkellä ole käänteis-isäntä-reaktiota, voidaan sisällyttää ryhmään. ).
6. Muihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuminen tai tämän tutkimuksen hoidon aloittamisen suunnitteleminen on alle 4 viikkoa edellisen kliinisen tutkimuksen päättymisestä.
7. Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (ASCT) suoritettiin 90 päivän sisällä.
8. Sai puolen vuoden sisällä immuunivastuksen estäjät (anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4-vasta-aineet ja muut lääkkeet).
9. Olet saanut histoni-deasetylaasi-inhibiittori- tai DNA-metyylitransferaasi-inhibiittorihoitoa vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
10. Kärsivät aktiivisista autoimmuunisairauksista, jotka vaativat systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana (glukokortikoidikorvaushoitoa ei pidetä systeemisenä hoitona, kuten tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain tyroksiinikorvaushoitoa, vain potilaat, joilla on heikentynyt lisämunuaisten toiminta tai hypopituitarismi fysiologiset glukokortikoidikorvaushoidon annokset); Ryhmään voidaan ottaa autoimmuunisairauksia sairastavat potilaat, jotka eivät ole tarvinneet systeemistä hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana.
11. Koehenkilöt, jotka joutuvat saamaan systeemistä glukokortikoidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa tiettyjen tilojen vuoksi 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista [Koehenkilöt saavat käyttää paikallista, okulaarista, nivelensisäistä, intranasaalista ja inhaloitavaa glukokortikoidihoitoa (erittäin alhainen systeeminen imeytyminen) ; suuriannoksinen suonensisäinen tai oraalinen glukokortikoidihoito HLH:lle on sallittu; glukokortikoidin lyhytaikainen (≤ 7 päivää) käyttö ennaltaehkäisevään hoitoon (kuten varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esimerkiksi kosketusallergeenien aiheuttamat viivästyneen tyyppiset yliherkkyysreaktiot)].
12. Kärsinyt muista pahanlaatuisista kasvaimista viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää, rintasyöpää in situ ja kohdunkaulan karsinoomaa in situ, jotka on läpikäynyt radikaalin hoidon.
13. Saatu systeemistä kasvainten vastaista hoitoa 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito (kasvainrokote, sytokiinit tai kasvutekijät) jne. [L-DEP- tai HLH-94/04-pohjaiset hoito-ohjelmat ovat sallittuja HLH:lle; G-CSF-, IL-11-, TPO- ja EPO-hoito ovat sallittuja.
14. Sai suuren leikkauksen 28 päivän sisällä tai sädehoidon 90 päivän sisällä.
15. Sai perinteisen kiinalaisen lääketieteen tai kiinalaisen patenttilääkehoidon 7 päivän sisällä.
16. Rokota elävät rokotteet (paitsi heikennetty influenssarokote) 28 päivän kuluessa.
17. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio ja/tai hankittu immuunikato-oireyhtymä.
18. Potilaat, joilla on aktiivinen krooninen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C. Seulontajakson aikana potilaiden, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, on läpäistävä hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-tiitteritesti (ei sallittu Yli 2500 kopiota/ml tai 500 IU/ml) ja HCV-RNA-testaus (ei ylitä määrityksen alarajaa). Kun aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio, joka vaatii hoitoa, on suljettu pois, testi voidaan sisällyttää. Ryhmään voidaan ottaa hepatiitti B -viruksen kantajat, hepatiitti B (DNA-tiitteri ei saa olla suurempi kuin 2500 kopiota/ml tai 500 IU/ml) lääkehoidon jälkeen ja hepatiitti C -potilaat, jotka ovat parantuneet.
19. Aktiivinen tuberkuloosi.
20. Aktiiviset sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
21. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
22. Ihmiset, joilla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä.
23. Kärsivät hallitsemattomista samanaikaisista sairauksista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, akuutti ja krooninen maksan vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina peptinen haava, aktiivinen peptinen haava tai verenvuotohäiriöt.
24. Anamneesissa interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva keuhkokuume 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Ryhmään voivat liittyä henkilöt, joilla on aiemmin ollut huumeiden aiheuttama tai radioaktiivinen ei-tarttuva keuhkokuume, mutta oireettomia.
25. QTcF-väli> 450 ms, ellei se ole toissijainen nippuhaaralohkoon nähden.
26. Ihmiset, joilla on ollut mielenterveysongelmia; ne, jotka ovat toimintakyvyttömiä tai rajoitettuja.
27. Tutkijan arvion mukaan potilaan perustila voi lisätä riskiä saada tutkimuslääkehoitoa tai aiheuttaa sekaannusta toksisesta reaktiosta ja sen arvioinnista.
28. Tutkija arvioi, että potilas ei muiden olosuhteiden vuoksi ollut sopiva osallistumaan tutkimukseen.