Quimioterapia de inducción Sintilimab secuencial combinado con fármacos epigenéticos duales para ENKTL-HLH

Criterios de inclusión:

1. Ofrézcase como voluntario para participar en investigaciones clínicas; comprender y conocer completamente la investigación y firmar el Formulario de Consentimiento Libre y Esclarecido (ICF); dispuesto a seguir y tener la capacidad de completar todos los procedimientos del juicio.
2. La edad en el momento de la firma del ICF es ≥18 años y ≤75 años.
3. ENKTL confirmado por histopatología del centro de investigación y HLH conformado por los criterios diagnósticos HLH-2004.
4. Muestras de tejido tumoral disponibles (10-15 portaobjetos de vidrio incrustados en parafina [FFPE], congelados frescos y sin teñir) obtenidas de una punción o escisión con aguja gruesa pasada o reciente.
5. ENKTL recién tratado o refractario o recidivante que ha fallado al tratamiento con quimioterapia o radioquimioterapia basada en asparaginasa.
6. HLH ocurrió por primera vez.
7. Puntaje del grupo de oncología cooperativa del este: 0-2.
8. Supervivencia estimada≥3 meses.
9. Debe haber al menos 1 lesión evaluable o medible que cumpla con el estándar de linfoma RECIL 2017 [lesión evaluable: examen 18FDG/PET Muestra aumento de la captación local en ganglios linfáticos o áreas extraganglionares (más altas que el hígado) y PET y/o tomografía computarizada (TC) las características son compatibles con las manifestaciones del linfoma; lesiones medibles: lesiones nodulares de más de 15 mm o lesiones extraganglionares de más de 10 mm de diámetro (si la única lesión medible ha recibido radioterapia en el pasado, debe haber evidencia de progresión por imágenes después de la radioterapia) y acompañadas de un aumento de la captación de 18FDG]. No se excluiría ninguna lesión medible y el aumento difuso de la captación de 18FDG en el hígado.

10. Función orgánica suficiente, sin disfunción grave del corazón, pulmón, riñón, tiroides e inmunodeficiencia:

    1. Hemoglobina ≥ 6 g/dL (no se usó apoyo de factor de crecimiento o transfusión de sangre dentro de los 7 días previos a la medición de plaquetas);
    2. Plaquetas ≥60 × 109/L (no se usó apoyo de factor de crecimiento o transfusión de sangre dentro de los 7 días anteriores a la medición de plaquetas);
    3. Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (Upper Limit Normal, ULN) o aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min (estimado según la fórmula de Cockcroft-Gault);
    4. Bilirrubina sérica total ≤ 5 veces el ULN (a menos que se confirme que tiene síndrome de Gilbert);
    5. aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤10 veces ULN;
    6. Función de coagulación: Relación normalizada internacional (INR)≤1,5 veces ULN; tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces ULN; Fibra Fibrinógeno (Fbg)>1.0g/L. (A menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT y el TTPA estén dentro del rango esperado de terapia anticoagulante en el momento de la selección).
    7. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) o la tiroxina libre (FT4) o la triyodotironina libre (FT3) están dentro de ±10% del valor normal.
11. No hay evidencia de que el sujeto tenga dificultad para respirar en reposo, y el valor de la oximetría de pulso en reposo es > 92%.
12. El sujeto debe pasar una prueba de función pulmonar (PFT) para confirmar que el volumen espiratorio forzado (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) en el primer segundo es superior al 60%; el volumen de difusión de monóxido de carbono (DLCO), FEV1 y FVC superan el valor previsto en un 50 % Arriba; todos los resultados de PFT deben obtenerse dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
13. Los sujetos que hayan recibido terapia antitumoral en el pasado deben volver a la puntuación de calificación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.03 ≤ nivel 1 o nivel inicial después de que se haya restablecido la toxicidad del tratamiento anterior Entrada en el grupo; La toxicidad irreversible de grado 2 (como trombocitopenia, anemia, neurotoxicidad, pérdida de cabello y pérdida de audición) causada por tratamientos antitumorales previos y que no se espera que empeore durante el período de tratamiento del estudio requiere el consentimiento del investigador para ser incluido en el grupo. .
14. Las mujeres en edad fértil (WOBCP) deben realizarse una prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al primer medicamento, y el resultado es negativo; WOBCP o los hombres y sus parejas WOBCP deben estar de acuerdo desde la firma del ICF hasta la última dosis Tomar medidas anticonceptivas efectivas dentro de los 6 meses posteriores al fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Leucemia invasiva de células asesinas naturales.
2. Linfoma primario del sistema nervioso central o afectación secundaria del sistema nervioso central.
3. Haber recibido otra terapia antitumoral (que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y haber recibido el régimen L-DEP o HLH-94/04 para HLH).
4. Haber recibido trasplante alogénico de órganos.
5. Recibieron un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) dentro de los 3 años anteriores a la administración del fármaco del estudio (los pacientes que recibieron alo-HSCT más de 3 años antes de la administración del fármaco del estudio y actualmente no tienen una reacción de injerto contra huésped pueden incluirse en el grupo ).
6. Participar en otros estudios clínicos o planear comenzar el tratamiento de este estudio es menos de 4 semanas desde el final del estudio clínico anterior.
7. Se realizó un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT, por sus siglas en inglés) dentro de los 90 días.
8. Recibió inhibidores del punto de control inmunitario (anticuerpos anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 y otros medicamentos) en medio año.
9. Haber recibido tratamiento con un inhibidor de la histona desacetilasa o un inhibidor de la ADN metiltransferasa dentro de 1 año antes de la administración del fármaco del estudio.
10. Padecer enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico en los últimos dos años (la terapia de reemplazo de glucocorticoides no se considera tratamiento sistémico, como diabetes tipo I, hipotiroidismo que requiere solo terapia de reemplazo de tiroxina, solo pacientes con función suprarrenal baja o hipopituitarismo que necesitan recibir dosis fisiológicas de terapia de reemplazo de glucocorticoides); Se pueden incluir en el grupo pacientes con enfermedades autoinmunes que no requieran tratamiento sistémico en los últimos dos años.
11. Sujetos que necesitan recibir terapia con glucocorticoides sistémicos u otra terapia inmunosupresora debido a ciertas condiciones dentro de los 14 días antes de comenzar el tratamiento de investigación [Los sujetos pueden usar terapia con glucocorticoides de tipo tópico, ocular, intraarticular, intranasal e inhalado (absorción sistémica muy baja) ; se permite la terapia con glucocorticoides intravenosos u orales en dosis altas para la HLH; uso a corto plazo (≤ 7 días) de glucocorticoides para el tratamiento preventivo (como alergia a agentes de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado causadas por alérgenos de contacto)].
12. Padeció otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma epidermoide de piel, carcinoma in situ de mama y carcinoma in situ de cérvix que han sido sometidos a un tratamiento radical.
13. Recibió terapia antitumoral sistémica dentro de los 28 días antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio, que incluye quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica (vacuna tumoral, citocinas o factores de crecimiento), etc. [Se permiten regímenes basados ​​en L-DEP o HLH-94/04 para LHH; Se permite la terapia con G-CSF, IL-11, TPO, EPO.
14. Recibió cirugía mayor dentro de los 28 días o radioterapia dentro de los 90 días.
15. Recibió tratamiento de medicina tradicional china o medicina china patentada dentro de los 7 días.
16. Vacuna vacunas vivas (excepto vacuna atenuada contra la influenza) dentro de los 28 días.
17. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
18. Pacientes con hepatitis B crónica activa o hepatitis C activa. En el período de selección, los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos deben pasar la prueba de titulación de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) (no permitido Más de 2500 copias/mL o 500 UI/mL) y pruebas de ARN del VHC (sin exceder el límite inferior de detección del ensayo). Después de excluir la infección activa por hepatitis B o C que requiere tratamiento, se puede incluir la prueba. Los portadores del virus de la hepatitis B, la hepatitis B (el título de ADN no debe ser superior a 2500 copias/mL o 500 UI/mL) después del tratamiento farmacológico y los pacientes con hepatitis C que se han curado pueden incluirse en el grupo.
19. Tuberculosis activa.
20. Infecciones fúngicas, bacterianas y/o virales activas que requieran tratamiento sistémico.
21. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
22. Personas con antecedentes de abuso de alcohol o drogas.
23. Sufre de enfermedades comórbidas incontrolables, que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, insuficiencia hepática aguda y crónica, hipertensión incontrolable, angina inestable, úlcera péptica activa o trastornos hemorrágicos.
24. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos que hayan tenido previamente neumonía no infecciosa radioactiva o inducida por fármacos pero asintomáticos pueden unirse al grupo.
25. Intervalo QTcF > 450 mseg, a menos que sea secundario a bloqueo de rama.
26. Personas con antecedentes de enfermedad mental; los que estén incapacitados o restringidos.
27. Según el juicio del investigador, la condición básica del paciente puede aumentar el riesgo de recibir el tratamiento con el fármaco del estudio, o causar confusión sobre la reacción tóxica y su juicio.
28. El investigador evaluó que el paciente no era apto para participar en el estudio debido a otras condiciones.