Chemioterapia di induzione Sintilimab sequenziale combinato con farmaci epigenetici doppi per ENKTL-HLH

Criterio di inclusione:

1. Volontariato per partecipare alla ricerca clinica; comprendere e conoscere appieno la ricerca e firmare il modulo di consenso informato (ICF); disposti a seguire e avere la capacità di completare tutte le procedure di prova.
2. L'età al momento della firma dell'ICF è ≥18 anni e ≤75 anni.
3. ENKTL confermato dall'istopatologia del centro di ricerca e HLH conforme ai criteri diagnostici HLH-2004.
4. Campioni di tessuto tumorale disponibili (10-15 vetrini non colorati, freschi congelati, inclusi in paraffina [FFPE]) ottenuti da punture o escissioni con ago grossolano precedenti o recenti.
5. ENKTL appena trattato o refrattario o recidivato che ha fallito il trattamento con chemioterapia o radiochemioterapia a base di asparaginasi.
6. HLH si è verificato per la prima volta.
7. Punteggio del gruppo di oncologia cooperativa orientale: 0-2.
8. Sopravvivenza stimata ≥3 mesi.
9. Deve esserci almeno 1 lesione valutabile o misurabile che soddisfi lo standard sui linfomi RECIL 2017 [lesione valutabile: esame 18FDG/PET Mostra un aumento della captazione locale nei linfonodi o nelle aree extranodali (superiori al fegato) e PET e/o tomografia computerizzata (TC) le caratteristiche sono coerenti con le manifestazioni del linfoma; lesioni misurabili: lesioni nodulari più lunghe di 15 mm o lesioni extranodali di diametro maggiore > 10 mm (se l'unica lesione misurabile ha ricevuto radioterapia in passato, deve esserci evidenza di progressione di imaging dopo radioterapia) e accompagnata da un aumento della captazione di 18FDG]. Nessuna lesione misurabile e l'aumento diffuso dell'assorbimento di 18FDG nel fegato sarebbero esclusi.

10. Funzione organica sufficiente, assenza di disfunzioni cardiache, polmonari, renali, tiroidee e immunodeficienza gravi:

    1. Emoglobina ≥6 g/dL (nessun supporto per il fattore di crescita o trasfusione di sangue è stato utilizzato nei 7 giorni precedenti la misurazione delle piastrine);
    2. Piastrine ≥60×109/L (nessun supporto del fattore di crescita o trasfusione di sangue è stato utilizzato entro 7 giorni prima della misurazione delle piastrine);
    3. Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (Upper Limit Normal, ULN) o clearance della creatinina ≥40 ml/min (stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault);
    4. Bilirubina totale sierica ≤ 5 volte ULN (a meno che non sia confermata la sindrome di Gilbert);
    5. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤10 volte ULN;
    6. Funzione di coagulazione: Rapporto normalizzato internazionale (INR)≤1,5 volte ULN; Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)≤1,5 volte ULN; Fibra Fibrinogeno (Fbg)>1,0 g/L. (A meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e PT e APTT rientrino nell'intervallo previsto della terapia anticoagulante al momento dello screening).
    7. L'ormone stimolante la tiroide (TSH) o la tiroxina libera (FT4) o la triiodotironina libera (FT3) sono entro ±10% del valore normale.
11. Non ci sono prove che il soggetto abbia difficoltà a respirare a riposo e il valore di pulsossimetria a riposo è > 92%.
12. Il soggetto deve superare un test di funzionalità polmonare (PFT) per confermare che il volume espiratorio forzato (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) nel primo secondo è superiore al 60%; il volume di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), FEV1 e FVC superano del 50% il valore previsto; tutti i risultati PFT devono essere ottenuti entro 4 settimane prima della prima dose.
13. I soggetti che hanno ricevuto una terapia antitumorale in passato devono tornare al punteggio di valutazione dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) v4.03 ≤ livello 1 o livello basale dopo che la tossicità del trattamento precedente è stata ripristinata Ingresso nel gruppo; La tossicità irreversibile di grado 2 (come trombocitopenia, anemia, neurotossicità, perdita di capelli e perdita dell'udito) causata da precedenti trattamenti antitumorali e non si prevede che peggiori durante il periodo di trattamento in studio richiede il consenso dello sperimentatore per essere incluso nel gruppo .
14. Le donne in età fertile (WOBCP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima del primo trattamento e il risultato è negativo; WOBCP o uomini e i loro partner WOBCP devono essere d'accordo dalla firma dell'ICF all'ultima dose Prendere misure contraccettive efficaci entro 6 mesi dopo l'assunzione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia a cellule natural killer invasiva.
2. Linfoma primario del sistema nervoso centrale o coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale.
3. Hanno ricevuto altre terapie antitumorali (incluse chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata e hanno ricevuto il regime L-DEP o HLH-94/04 per HLH).
4. Hanno ricevuto un trapianto di organi allogenici.
5. Ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT) entro 3 anni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (i pazienti che hanno ricevuto allo-HSCT più di 3 anni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio e attualmente non hanno alcuna reazione del trapianto contro l'ospite possono essere inclusi nel gruppo ).
6. La partecipazione ad altri studi clinici o la pianificazione di iniziare il trattamento di questo studio sono trascorse meno di 4 settimane dalla fine del precedente studio clinico.
7. Un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) è stato eseguito entro 90 giorni.
8. Ricevuti inibitori del checkpoint immunitario (anticorpi anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 e altri farmaci) entro sei mesi.
9. - Hanno ricevuto un trattamento con un inibitore dell'istone deacetilasi o un inibitore della DNA metiltransferasi entro 1 anno prima della somministrazione del farmaco in studio.
10. Soffre di malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico negli ultimi due anni (la terapia sostitutiva con glucocorticoidi non è considerata trattamento sistemico, come il diabete di tipo I, l'ipotiroidismo che richiede solo la terapia sostitutiva con tiroxina, solo i pazienti con ridotta funzionalità surrenale o ipopituitarismo che necessitano di ricevere dosi fisiologiche della terapia sostitutiva con glucocorticoidi); possono essere inclusi nel gruppo i pazienti con malattie autoimmuni che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni.
11. Soggetti che necessitano di ricevere una terapia con glucocorticoidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva a causa di determinate condizioni entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di ricerca [I soggetti possono utilizzare la terapia con glucocorticoidi di tipo topico, oculare, intra-articolare, intranasale e per via inalatoria (assorbimento sistemico molto basso) ; è consentita la terapia con glucocorticoidi per via endovenosa o orale ad alte dosi per HLH; uso a breve termine (≤ 7 giorni) di glucocorticoidi per il trattamento preventivo (come l'allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di malattie non autoimmuni (ad esempio, reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato causate da allergeni da contatto)].
12. Ha sofferto di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma mammario in situ e del carcinoma cervicale in situ che sono stati sottoposti a trattamento radicale.
13. Ricevuta terapia antitumorale sistemica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento farmacologico in studio, tra cui chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica (vaccino antitumorale, citochine o fattori di crescita), ecc. [Sono consentiti regimi basati su L-DEP o HLH-94/04 per HLH; Sono consentite terapie con G-CSF, IL-11, TPO, EPO.
14. Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o radioterapia entro 90 giorni.
15. Ha ricevuto un trattamento di medicina tradizionale cinese o di medicina brevettuale cinese entro 7 giorni.
16. Vaccinare vaccini vivi (eccetto il vaccino antinfluenzale attenuato) entro 28 giorni.
17. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o sindrome da immunodeficienza acquisita.
18. Pazienti con epatite cronica attiva B o epatite C attiva. Durante il periodo di screening, i pazienti positivi per gli anticorpi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o del virus dell'epatite C (HCV) devono superare il test del titolo del DNA del virus dell'epatite B (HBV) (non consentito Superiore a 2500 copie/mL o 500 IU/mL) e test dell'RNA dell'HCV (non superiore al limite inferiore di rilevamento del test). Dopo aver escluso l'infezione attiva da epatite B o C che richiede trattamento, il test può essere incluso. Possono essere inclusi nel gruppo i portatori del virus dell'epatite B, dell'epatite B (il titolo del DNA non deve essere superiore a 2500 copie/mL o 500 IU/mL) dopo il trattamento farmacologico e i pazienti con epatite C che sono stati curati.
19. Tubercolosi attiva.
20. Infezioni fungine, batteriche e/o virali attive che richiedono un trattamento sistemico.
21. Donne in gravidanza o allattamento.
22. Persone con una storia di abuso di alcol o droghe.
23. Soffre di malattie in comorbilità incontrollabili, incluse ma non limitate a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, insufficienza epatica acuta e cronica, ipertensione incontrollabile, angina instabile, ulcera peptica attiva o disturbi emorragici.
24. Una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. I soggetti che hanno avuto in precedenza una polmonite non infettiva indotta da farmaci o radioattiva ma asintomatici possono unirsi al gruppo.
25. Intervallo QTcF > 450 msec, a meno che non sia secondario al blocco di branca.
26. Persone con una storia di malattia mentale; coloro che sono inabili o limitati.
27. Secondo il giudizio dello sperimentatore, le condizioni di base del paziente possono aumentare il rischio di ricevere il trattamento con il farmaco in studio o causare confusione sulla reazione tossica e sul suo giudizio.
28. Il ricercatore ha valutato che il paziente non era idoneo a partecipare allo studio a causa di altre condizioni.