Indukční chemoterapie sekvenční sintilimab v kombinaci s duálními epigenetickými léky pro ENKTL-HLH

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně se podílet na klinickém výzkumu; plně porozumět a znát výzkum a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF); ochoten následovat a mít schopnost dokončit všechny zkušební postupy.
2. Věk v době podpisu ICF je ≥18 let a ≤75 let.
3. ENKTL potvrzena výzkumným centrem histopatologie a HLH v souladu s diagnostickými kritérii HLH-2004.
4. Dostupné vzorky nádorové tkáně (10-15 neobarvených, čerstvě zmrazených skleněných sklíček [FFPE] zalitých v parafínu) získaných z minulé nebo čerstvé hrubé jehlové punkce nebo excize.
5. Nově léčený nebo refrakterní nebo relabující ENKTL, u kterého selhala léčba chemoterapií na bázi asparaginázy nebo radiochemoterapií.
6. HLH došlo poprvé.
7. Skóre východní kooperativní onkologické skupiny: 0-2.
8. Odhadované přežití ≥ 3 měsíce.
9. Musí existovat alespoň 1 hodnotitelná nebo měřitelná léze, která splňuje standard lymfomu RECIL 2017 [hodnotitelná léze: 18FDG/PET vyšetření Ukazuje zvýšený lokální příjem v lymfatických uzlinách nebo extranodálních oblastech (vyšších než játra) a PET a/nebo počítačová tomografie (CT) rysy jsou v souladu s projevy lymfomu; měřitelné léze: nodulární léze delší než 15 mm nebo extranodální léze delší průměr > 10 mm (pokud jediná měřitelná léze v minulosti podstoupila radioterapii, musí existovat důkaz o progresi zobrazování po radioterapii) a doprovázené zvýšeným vychytáváním 18FDG]. Nebyla by vyloučena žádná měřitelná léze a difúzní zvýšené vychytávání 18FDG v játrech.

10. Dostatečná funkce orgánů, žádné vážné poruchy funkce srdce, plic, ledvin, štítné žlázy a imunitní nedostatečnost:

    1. Hemoglobin ≥6 g/dl (do 7 dnů před měřením krevních destiček nebyla použita žádná podpora růstového faktoru ani krevní transfuze);
    2. Krevní destičky ≥60×109/l (do 7 dnů před měřením destiček nebyla použita žádná podpora růstového faktoru ani krevní transfuze);
    3. Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (Upper Limit Normal, ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
    4. Celkový bilirubin v séru ≤ 5krát ULN (pokud se nepotvrdí Gilbertův syndrom);
    5. aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤10krát ULN;
    6. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 krát ULN; protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)≤1,5krát ULN; Fibrinogen (Fbg) > 1,0 g/l. (Pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a PT a APTT nejsou v očekávaném rozsahu antikoagulační léčby v době screeningu).
    7. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) nebo volný tyroxin (FT4) nebo volný trijodtyronin (FT3) jsou v rozmezí ±10 % normální hodnoty.
11. Neexistují žádné důkazy o tom, že by subjekt měl v klidu dýchací potíže a hodnota pulzní oxymetrie v klidu je > 92 %.
12. Subjekt musí projít testem funkce plic (PFT), aby se potvrdilo, že objem usilovného výdechu (FEV1)/usilovaná vitální kapacita (FVC) v první sekundě je větší než 60 %; difúzní objem oxidu uhelnatého (DLCO), FEV1 a FVC všechny překračují předpokládanou hodnotu o 50 % výše; všechny výsledky PFT musí být získány do 4 týdnů před první dávkou.
13. Subjekty, které v minulosti podstoupily protinádorovou terapii, by se měly vrátit k hodnocení Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) v4.03 ≤ úroveň 1 nebo výchozí úroveň poté, co byla obnovena toxicita předchozí léčby Vstup do skupiny; Ireverzibilní toxicita 2. stupně (jako je trombocytopenie, anémie, neurotoxicita, ztráta vlasů a ztráta sluchu) způsobená předchozí protinádorovou léčbou a neočekává se, že by se zhoršila během období studie, vyžaduje souhlas zkoušejícího, aby byl zařazen do skupiny .
14. Ženy s fertilním potenciálem (WOBCP) musí mít sérový těhotenský test do 7 dnů před první medikací a výsledek je negativní; WOBCP nebo muži a jejich partneři WOBCP by měli souhlasit s podpisem ICF až po poslední dávku Přijměte účinná antikoncepční opatření do 6 měsíců po podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Invazivní leukémie přirozených zabíječů.
2. Primární lymfom centrálního nervového systému nebo sekundární postižení centrálního nervového systému.
3. Absolvoval(a) jinou protinádorovou léčbu (včetně chemoterapie, imunoterapie, cílené léčby a nechal(a) užívat režim L-DEP nebo HLH-94/04 pro HLH).
4. Podstoupili alogenní transplantaci orgánů.
5. Obdrželi alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT) během 3 let před podáním studovaného léku (do skupiny mohou být zařazeni pacienti, kteří dostali allo-HSCT více než 3 roky před podáním studovaného léku a v současnosti nemají žádnou reakci štěpu proti hostiteli ).
6. Účast v jiných klinických studiích nebo plánování zahájení léčby této studie je méně než 4 týdny od ukončení předchozí klinické studie.
7. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ASCT) byla provedena do 90 dnů.
8. Do půl roku přijaté inhibitory imunitního kontrolního bodu (anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 protilátky a další léky).
9. Léčbu inhibitorem histondeacetylázy nebo inhibitorem DNA metyltransferázy během 1 roku před podáním studovaného léku.
10. Trpět aktivními autoimunitními onemocněními, která vyžadují systémovou léčbu v posledních dvou letech (substituční léčba glukokortikoidy se nepovažuje za systémovou léčbu, jako je diabetes I. typu, hypotyreóza vyžadující pouze substituční léčbu tyroxinem, pouze pacienti s nízkou funkcí nadledvin nebo hypopituitarismem, kteří potřebují podstoupit fyziologické dávky substituční terapie glukokortikoidy); Do skupiny lze zařadit pacienty s autoimunitními onemocněními, kteří v posledních dvou letech nevyžadují systémovou léčbu.
11. Subjekty, které potřebují dostávat systémovou terapii glukokortikoidy nebo jinou imunosupresivní terapii z důvodu určitých stavů do 14 dnů před zahájením výzkumné léčby [Subjekty mohou používat topickou, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační léčbu glukokortikoidy (velmi nízká systémová absorpce) ; je povolena vysoká dávka intravenózní nebo perorální terapie glukokortikoidy pro HLH; krátkodobé (≤ 7 dní) použití glukokortikoidu k preventivní léčbě (jako je alergie na kontrastní látky) nebo k léčbě neautoimunitních onemocnění (například hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobené kontaktními alergeny)].
12. Trpěl jinými zhoubnými nádory v posledních 5 letech, kromě kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu, karcinomu prsu in situ a karcinomu děložního hrdla in situ, které prošly radikální léčbou.
13. Přijatá systémová protinádorová léčba během 28 dnů před zahájením léčby studovaným lékem, včetně chemoterapie, imunoterapie, biologické terapie (nádorová vakcína, cytokiny nebo růstové faktory) atd. [Režimy založené na L-DEP nebo HLH-94/04 jsou povoleny pro HLH; Je povolena terapie G-CSF, IL-11, TPO, EPO.
14. Podstoupil velký chirurgický zákrok do 28 dnů nebo radiační terapii do 90 dnů.
15. Obdrželi léčbu tradiční čínskou medicínou nebo čínskou patentovou medicínou do 7 dnů.
16. Živé vakcíny (kromě oslabené vakcíny proti chřipce) do 28 dnů.
17. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo syndrom získané imunodeficience.
18. Pacienti s aktivní chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C. V období screeningu musí pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), projít testem titru DNA viru hepatitidy B (HBV) (ne povoleno Vyšší než 2500 kopií/ml nebo 500 IU/mL) a testování HCV RNA (nepřekračující spodní limit detekce testu). Po vyloučení aktivní infekce hepatitidy B nebo C, která vyžaduje léčbu, může být test zahrnut. Do skupiny lze zahrnout nosiče viru hepatitidy B, hepatitidy B (titr DNA nesmí být vyšší než 2500 kopií/ml nebo 500 IU/ml) po medikamentózní léčbě a pacienty s hepatitidou C, kteří byli vyléčeni.
19. Aktivní tuberkulóza.
20. Aktivní plísňové, bakteriální a/nebo virové infekce, které vyžadují systémovou léčbu.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
22. Lidé s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog.
23. Trpět nekontrolovatelnými komorbidními onemocněními, včetně, ale bez omezení na ně, symptomatického městnavého srdečního selhání, akutního a chronického selhání jater, nekontrolovatelné hypertenze, nestabilní anginy pectoris, aktivního peptického vředu nebo poruch krvácení.
24. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby. Subjekty, které dříve měly lékem indukovanou nebo radioaktivní neinfekční pneumonii, ale asymptomatické, se mohou připojit ke skupině.
25. Interval QTcF > 450 ms, pokud není sekundární k bloku větvení svazku.
26. Lidé s anamnézou duševního onemocnění; ti, kteří jsou nezpůsobilí nebo omezeni.
27. Podle úsudku zkoušejícího může základní stav pacienta zvýšit riziko léčby studovaným lékem nebo způsobit nejasnosti ohledně toxické reakce a jejího posouzení.
28. Zkoušející vyhodnotil, že pacient není vhodný pro účast ve studii kvůli jiným podmínkám.