Induktionskemoterapi sekventiel Sintilimab kombineret med dobbelt epigenetiske lægemidler til ENKTL-HLH

Inklusionskriterier:

1. Frivillig til at deltage i klinisk forskning; fuldt ud forstå og kende forskningen og underskrive Informed Consent Form (ICF); villig til at følge og have evnen til at gennemføre alle forsøgsprocedurer.
2. Alderen på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF er ≥18 år og ≤75 år.
3. ENKTL bekræftet af forskningscentret histopatologi og HLH i overensstemmelse med HLH-2004 diagnostiske kriterier.
4. Tilgængelige tumorvævsprøver (10-15 ufarvede, friskfrosne, paraffinindlejrede [FFPE]-glasobjektglas) opnået fra tidligere eller frisk, grov nålepunktur eller excision.
5. Nybehandlet eller refraktær eller recidiverende ENKTL, der har mislykket behandling med asparaginase-baseret kemoterapi eller radiokemoterapi.
6. HLH opstod for første gang.
7. Eastern cooperative oncology group score:0-2.
8. Estimeret overlevelse≥3 måneder.
9. Der skal være mindst 1 evaluerbar eller målbar læsion, der opfylder RECIL 2017 lymfomstandarden [evaluerbar læsion: 18FDG/PET undersøgelse Viser øget lokal optagelse i lymfeknuder eller ekstranodale områder (højere end lever) og PET og/eller computertomografi (CT) funktioner er i overensstemmelse med lymfom manifestationer; målbare læsioner: nodulære læsioner længere end 15 mm eller ekstranodale læsioner længere diameter >10 mm (hvis den eneste målbare læsion tidligere har modtaget strålebehandling, skal der være tegn på billeddannelsesprogression efter strålebehandling) og ledsaget af øget 18FDG-optagelse]. Ingen målbar læsion og den diffuse øgede 18FDG-optagelse i leveren ville blive udelukket.

10. Tilstrækkelig organfunktion, ingen alvorlig hjerte-, lunge-, nyre-, skjoldbruskkirteldysfunktion og immundefekt:

    1. Hæmoglobin ≥6 g/dL (ingen vækstfaktorstøtte eller blodtransfusion blev brugt inden for 7 dage før blodplademåling);
    2. Blodplader ≥60×109/L (ingen vækstfaktorstøtte eller blodtransfusion blev brugt inden for 7 dage før blodplademåling);
    3. Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (Upper Limit Normal, ULN) eller kreatininclearance ≥40mL/min (estimeret i henhold til Cockcroft-Gault-formlen);
    4. Serum total bilirubin ≤ 5 gange ULN (medmindre det er bekræftet at have Gilbert syndrom);
    5. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤10 gange ULN;
    6. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR)≤1,5 gange ULN; protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT)≤1,5 gange ULN; Fiberfibrinogen (Fbg)>1,0g/L. (Medmindre forsøgspersonen modtager antikoagulantbehandling, og PT og APTT er inden for det forventede interval for antikoagulantbehandling på screeningstidspunktet).
    7. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) eller fri thyroxin (FT4) eller fri triiodothyronin (FT3) er inden for ±10 % af den normale værdi.
11. Der er ingen evidens for, at forsøgspersonen har svært ved at trække vejret i hvile, og pulsoximetriværdien i hvile er > 92%.
12. Forsøgspersonen skal bestå en lungefunktionstest (PFT) for at bekræfte, at det forcerede ekspiratoriske volumen (FEV1)/forceret vitalkapacitet (FVC) i det første sekund er større end 60 %; diffusionsvolumenet af carbonmonoxid (DLCO), FEV1 og FVC overstiger alle den forudsagte værdi med 50 % ovenfor; alle PFT-resultater skal opnås inden for 4 uger før den første dosis.
13. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget antitumorterapi, bør vende tilbage til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 ratingscore ≤ niveau 1 eller baseline-niveau, efter at toksiciteten af ​​den tidligere behandling er blevet genoprettet. Indgang i gruppen; Den irreversible grad 2 toksicitet (såsom trombocytopeni, anæmi, neurotoksicitet, hårtab og høretab) forårsaget af tidligere antitumorbehandlinger og forventes ikke at forværres i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden kræver samtykke fra investigator for at blive inkluderet i gruppen .
14. Women of Childbearing Potential (WOBCP) skal have en serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første medicinering, og resultatet er negativt; WOBCP eller mænd og deres WOBCP-partnere bør acceptere at underskrive ICF til den sidste dosis. Tag effektive præventionsforanstaltninger inden for 6 måneder efter undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Invasiv naturlig dræbercelleleukæmi.
2. Primært centralnervesystem lymfom eller sekundær centralnervesystem involvering.
3. Har modtaget anden antitumorbehandling (inklusive kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi og fået lov til at modtage L-DEP- eller HLH-94/04-regimen for HLH).
4. Har modtaget allogen organtransplantation.
5. Modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) inden for 3 år før undersøgelseslægemiddeladministration (patienter, der har modtaget allo-HSCT mere end 3 år før undersøgelseslægemiddeladministration og i øjeblikket ikke har nogen graft-versus-host-reaktion kan inkluderes i gruppen ).
6. Deltagelse i andre kliniske undersøgelser eller planlægning af påbegyndelse af behandlingen af ​​denne undersøgelse er mindre end 4 uger fra afslutningen af ​​den tidligere kliniske undersøgelse.
7. En autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) blev udført inden for 90 dage.
8. Modtaget immun checkpoint hæmmere (anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 antistoffer og andre lægemidler) inden for et halvt år.
9. Har modtaget behandling med histon-deacetylasehæmmer eller DNA-methyltransferasehæmmer inden for 1 år før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet.
10. Lider af aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (glukokortikoid substitutionsterapi betragtes ikke som systemisk behandling, såsom type I diabetes, hypothyroidisme, der kun kræver thyroxinerstatningsterapi, kun patienter med lav binyrefunktion eller hypopituitarisme, der skal modtage fysiologiske doser af glukokortikoid substitutionsterapi); patienter med autoimmune sygdomme, som ikke har behov for systemisk behandling inden for de seneste to år, kan indgå i gruppen.
11. Forsøgspersoner, der har behov for at modtage systemisk glukokortikoidbehandling eller anden immunsuppressiv behandling på grund af visse tilstande inden for 14 dage før påbegyndelse af forskningsbehandlingen. ; højdosis intravenøs eller oral glukokortikoidbehandling for HLH er tilladt; kortvarig (≤ 7 dage) brug af glukokortikoid til forebyggende behandling (såsom kontrastmiddelallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinkede overfølsomhedsreaktioner forårsaget af kontaktallergener)].
12. Lidt af andre ondartede tumorer inden for de seneste 5 år, bortset fra hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, brystcarcinom in situ og cervikal carcinom in situ, der har gennemgået radikal behandling.
13. Modtog systemisk antitumorterapi inden for 28 dage før påbegyndelse af studiets lægemiddelbehandling, inklusive kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi (tumorvaccine, cytokiner eller vækstfaktorer) osv. [L-DEP eller HLH-94/04 baserede regimer er tilladt for HLH; G-CSF, IL-11, TPO, EPO-terapi er tilladt.
14. Modtog en større operation inden for 28 dage eller strålebehandling inden for 90 dage.
15. Modtaget traditionel kinesisk medicin eller kinesisk patentmedicinsk behandling inden for 7 dage.
16. Vaccin levende vacciner (undtagen influenza svækket vaccine) inden for 28 dage.
17. Human immundefekt virus (HIV) infektion og/eller erhvervet immundefekt syndrom.
18. Patienter med aktiv kronisk hepatitis B eller aktiv hepatitis C. I screeningsperioden skal patienter, der er positive for Hepatit B Surface Antigen (HBsAg) eller Hepatitis C Virus (HCV) antistoffer, bestå Hepatitis B Virus (HBV) DNA-titertesten (ikke tilladt Højere end 2500 kopier/ml eller 500 IE/ml) og HCV RNA-test (ikke overskrider analysens nedre detektionsgrænse). Efter at have udelukket den aktive hepatitis B- eller C-infektion, der kræver behandling, kan testen inkluderes. Bærere af hepatitis B-virus, hepatitis B (DNA-titer må ikke være højere end 2500 kopier/mL eller 500 IE/mL) efter lægemiddelbehandling, og hepatitis C-patienter, der er blevet helbredt, kan inkluderes i gruppen.
19. Aktiv tuberkulose.
20. Aktive svampe-, bakterie- og/eller virusinfektioner, der kræver systemisk behandling.
21. Kvinder, der er gravide eller ammer.
22. Mennesker med en historie med alkohol- eller stofmisbrug.
23. Lider af ukontrollerbare komorbide sygdomme, herunder men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt, akut og kronisk leversvigt, ukontrollerbar hypertension, ustabil angina, aktivt mavesår eller blødningsforstyrrelser.
24. En historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs lungebetændelse inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner, der tidligere har haft lægemiddelinduceret eller radioaktiv ikke-infektiøs lungebetændelse, men asymptomatiske, får lov til at slutte sig til gruppen.
25. QTcF-interval> 450 msek, medmindre det er sekundært til bundt-grenblok.
26. Mennesker med en historie med psykisk sygdom; dem, der er uarbejdsdygtige eller begrænsede.
27. Ifølge efterforskerens vurdering kan patientens grundtilstand øge risikoen for at modtage undersøgelsesmedicinsk behandling eller forårsage forvirring om den toksiske reaktion og dens dømmekraft.
28. Investigator vurderede, at patienten ikke var egnet til at deltage i undersøgelsen på grund af andre forhold.