Sintilimab séquentiel de chimiothérapie d'induction combiné à deux médicaments épigénétiques pour ENKTL-HLH

Critère d'intégration:

1. Volontaire pour participer à la recherche clinique; comprendre et connaître parfaitement la recherche et signer le formulaire de consentement éclairé (ICF) ; disposé à suivre et avoir la capacité de terminer toutes les procédures d'essai.
2. L'âge au moment de la signature de l'ICF est ≥18 ans et ≤75 ans.
3. ENKTL confirmé par le centre de recherche histopathologie et HLH conforme aux critères de diagnostic HLH-2004.
4. Échantillons de tissus tumoraux disponibles (10-15 lames de verre non colorées, fraîchement congelées et incluses dans la paraffine [FFPE]) obtenues à partir d'une ponction ou d'une excision à l'aiguille grossière passée ou fraîche.
5. ENKTL nouvellement traité ou réfractaire ou en rechute qui a échoué au traitement par chimiothérapie ou radiochimiothérapie à base d'asparaginase.
6. HLH s'est produit pour la première fois.
7. Score du groupe d'oncologie coopérative de l'Est : 0-2.
8. Survie estimée ≥ 3 mois.
9. Il doit y avoir au moins 1 lésion évaluable ou mesurable qui répond à la norme RECIL 2017 sur les lymphomes [lésion évaluable : examen 18FDG/PET ; montre une absorption locale accrue dans les ganglions lymphatiques ou les zones extranodales (plus haut que le foie) et la TEP et/ou la tomodensitométrie (TDM) les caractéristiques sont compatibles avec les manifestations du lymphome ; lésions mesurables : lésions nodulaires de plus de 15 mm ou lésions extraganglionnaires de plus grand diamètre > 10 mm (si la seule lésion mesurable a reçu une radiothérapie dans le passé, il doit y avoir une preuve de progression à l'imagerie après radiothérapie) et accompagnées d'une augmentation de la captation du 18FDG]. Aucune lésion mesurable et l'augmentation diffuse de la captation du 18FDG dans le foie seraient exclues.

10. Fonction organique suffisante, pas de dysfonctionnement grave du cœur, des poumons, des reins, de la thyroïde ni de déficit immunitaire :

    1. Hémoglobine ≥ 6 g/dL (aucun facteur de croissance ou transfusion sanguine n'a été utilisé dans les 7 jours précédant la mesure des plaquettes) ;
    2. Plaquettes ≥ 60 × 109/L (aucun facteur de croissance ni transfusion sanguine n'a été utilisé dans les 7 jours précédant la mesure des plaquettes );
    3. Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (limite supérieure normale, LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) ;
    4. Bilirubine totale sérique ≤ 5 fois la LSN (sauf s'il est confirmé qu'il a le syndrome de Gilbert) ;
    5. Aspartate Aminotransférase (AST), Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 10 fois la LSN ;
    6. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la LSN ; Temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 fois la LSN ; Fibre Fibrinogène (Fbg)>1.0g/L. (Sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que le TP et l'APTT se situent dans la plage attendue du traitement anticoagulant au moment du dépistage).
    7. L'hormone stimulant la thyroïde (TSH) ou la thyroxine libre (FT4) ou la triiodothyronine libre (FT3) sont à ± 10 % de la valeur normale.
11. Il n'y a aucune preuve que le sujet ait des difficultés à respirer au repos, et la valeur d'oxymétrie de pouls au repos est > 92 %.
12. Le sujet doit passer un test de la fonction pulmonaire (PFT) pour confirmer que le volume expiratoire forcé (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) dans la première seconde est supérieur à 60 % ; le volume de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO), le FEV1 et le FVC dépassent tous la valeur prévue de 50 % ci-dessus ; tous les résultats PFT doivent être obtenus dans les 4 semaines précédant la première dose.
13. Les sujets qui ont reçu un traitement anti-tumoral dans le passé doivent revenir au score d'évaluation des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4.03 ≤ niveau 1 ou niveau de référence après que la toxicité du traitement précédent a été restaurée Entrée dans le groupe ; La toxicité irréversible de grade 2 (telle que thrombocytopénie, anémie, neurotoxicité, perte de cheveux et perte auditive) causée par des traitements anti-tumoraux antérieurs et ne devrait pas s'aggraver pendant la période de traitement de l'étude nécessite le consentement de l'investigateur pour être inclus dans le groupe .
14. Les femmes en âge de procréer (WOBCP) doivent subir un test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant le premier médicament, et le résultat est négatif ; WOBCP ou les hommes et leurs partenaires WOBCP doivent s'entendre de la signature de l'ICF à la dernière dose Prendre des mesures contraceptives efficaces dans les 6 mois suivant le médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Leucémie invasive à cellules tueuses naturelles.
2. Lymphome primitif du système nerveux central ou atteinte secondaire du système nerveux central.
3. Avoir reçu une autre thérapie antitumorale (y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie ciblée et autorisé à recevoir le régime L-DEP ou HLH-94/04 pour HLH).
4. Avoir reçu une greffe d'organe allogénique.
5. A reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) dans les 3 ans précédant l'administration du médicament à l'étude (les patients qui ont reçu une allo-HSCT plus de 3 ans avant l'administration du médicament à l'étude et qui n'ont actuellement aucune réaction du greffon contre l'hôte peuvent être inclus dans le groupe ).
6. Participer à d'autres études cliniques ou planifier de commencer le traitement de cette étude est à moins de 4 semaines de la fin de l'étude clinique précédente.
7. Une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) a été réalisée dans les 90 jours.
8. A reçu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (anticorps anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 et autres médicaments) dans les six mois.
9. Avoir reçu un traitement par inhibiteur de l'histone désacétylase ou par inhibiteur de l'ADN méthyltransférase dans l'année précédant l'administration du médicament à l'étude.
10. Souffrez de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique au cours des deux dernières années (la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes n'est pas considérée comme un traitement systémique, comme le diabète de type I, l'hypothyroïdie qui ne nécessite qu'une thérapie de remplacement de la thyroxine, seuls les patients présentant une fonction surrénalienne faible ou un hypopituitarisme qui doivent recevoir doses physiologiques de la thérapie de remplacement des glucocorticoïdes) ; les patients atteints de maladies auto-immunes qui n'ont pas nécessité de traitement systémique au cours des deux dernières années peuvent être inclus dans le groupe.
11. Sujets qui doivent recevoir une corticothérapie systémique ou une autre thérapie immunosuppressive en raison de certaines conditions dans les 14 jours précédant le début du traitement de recherche [Les sujets sont autorisés à utiliser une corticothérapie topique, oculaire, intra-articulaire, intranasale et inhalée (très faible absorption systémique) ; la corticothérapie intraveineuse ou orale à haute dose pour la LHH est autorisée ; utilisation à court terme (≤ 7 jours) de glucocorticoïdes pour un traitement préventif (comme une allergie aux agents de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, des réactions d'hypersensibilité de type retardé causées par des allergènes de contact)].
12. A souffert d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané, d'un carcinome épidermoïde cutané, d'un carcinome mammaire in situ et d'un carcinome cervical in situ ayant subi un traitement radical.
13. A reçu un traitement antitumoral systémique dans les 28 jours précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie biologique (vaccin antitumoral, cytokines ou facteurs de croissance), etc. [Les schémas thérapeutiques basés sur L-DEP ou HLH-94/04 sont autorisés pour HLH ; Les thérapies G-CSF, IL-11, TPO, EPO sont autorisées.
14. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou radiothérapie dans les 90 jours.
15. A reçu un traitement de médecine traditionnelle chinoise ou de médecine chinoise brevetée dans les 7 jours.
16. Vacciner les vaccins vivants (sauf le vaccin grippal atténué) dans les 28 jours.
17. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou syndrome d'immunodéficience acquise.
18. Patients atteints d'hépatite B chronique active ou d'hépatite C active. Au cours de la période de dépistage, les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) doivent réussir le test de titrage de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) (et non autorisée supérieure à 2 500 copies/mL ou 500 UI/mL) et test de l'ARN du VHC (ne dépassant pas la limite inférieure de détection du test). Après avoir exclu l'hépatite B ou C active qui nécessite un traitement, le test peut être inclus . Les porteurs du virus de l'hépatite B, de l'hépatite B (le titre d'ADN ne doit pas être supérieur à 2500 copies/mL ou 500 UI/mL) après traitement médicamenteux et les patients atteints d'hépatite C qui ont été guéris peuvent être inclus dans le groupe.
19. Tuberculose active.
20. Infections fongiques, bactériennes et/ou virales actives nécessitant un traitement systémique.
21. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
22. Les personnes ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues.
23. Souffrez de maladies comorbides incontrôlables, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une insuffisance hépatique aiguë et chronique, une hypertension incontrôlable, une angine de poitrine instable, un ulcère peptique actif ou des troubles de la coagulation.
24. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les sujets qui ont déjà eu une pneumonie non infectieuse d'origine médicamenteuse ou radioactive mais asymptomatique sont autorisés à rejoindre le groupe.
25. Intervalle QTcF> 450 msec, sauf s'il est secondaire au bloc de branche.
26. Les personnes ayant des antécédents de maladie mentale ; ceux qui sont incapables ou restreints.
27. Selon le jugement de l'investigateur, l'état de santé de base du patient peut augmenter le risque de recevoir un traitement médicamenteux à l'étude ou entraîner une confusion quant à la réaction toxique et à son jugement.
28. L'investigateur a estimé que le patient n'était pas apte à participer à l'étude en raison d'autres conditions.