Sintilimabe Sequencial de Quimioterapia de Indução Combinado com Drogas Epigenéticas Duplas para ENKTL-HLH

Critério de inclusão:

1. Voluntário para participar de pesquisas clínicas; compreender e conhecer plenamente a pesquisa e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE); dispostos a seguir e ter a capacidade de concluir todos os procedimentos de julgamento.
2. A idade no momento da assinatura do TCLE é ≥18 anos e ≤75 anos.
3. ENKTL confirmado pela histopatologia do centro de pesquisa e HLH conforme os critérios diagnósticos HLH-2004.
4. Amostras de tecido tumoral disponíveis (10-15 lâminas de vidro não coradas, congeladas de fresco e embebidas em parafina [FFPE]) obtidas de punção ou excisão com agulha grosseira ou recente.
5. ENKTL recém-tratado ou refratário ou recidivante que falhou no tratamento com quimioterapia baseada em asparaginase ou radioquimioterapia.
6. HLH ocorreu pela primeira vez.
7. Pontuação do grupo de oncologia cooperativa oriental: 0-2.
8. Sobrevida estimada≥3 meses.
9. Deve haver pelo menos 1 lesão avaliável ou mensurável que atenda ao padrão de linfoma RECIL 2017 [lesão avaliável: exame 18FDG/PET mostra aumento da captação local em linfonodos ou áreas extranodais (mais altas que o fígado) e PET e/ou tomografia computadorizada (TC) as características são consistentes com as manifestações do linfoma; lesões mensuráveis: lesões nodulares com mais de 15 mm ou lesões extranodais com diâmetro maior que 10 mm (se a única lesão mensurável tiver recebido radioterapia no passado, deve haver evidência de progressão de imagem após a radioterapia) e acompanhada de captação aumentada de 18FDG]. Nenhuma lesão mensurável e o aumento difuso da captação de 18FDG no fígado seriam excluídos.

10. Função de órgão suficiente, sem coração grave, pulmão, rim, disfunção da tireóide e deficiência imunológica:

    1. Hemoglobina ≥6 g/dL (nenhum suporte de fator de crescimento ou transfusão de sangue foi usada dentro de 7 dias antes da medição de plaquetas);
    2. Plaquetas ≥60×109/L (nenhum suporte de fator de crescimento ou transfusão de sangue foi usado dentro de 7 dias antes da medição de plaquetas);
    3. Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (Upper Limit Normal, LSN), ou clearance de creatinina ≥40mL/min (estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault);
    4. Bilirrubina total sérica ≤ 5 vezes o LSN (a menos que seja confirmado ter síndrome de Gilbert);
    5. Aspartato Aminotransferase (AST), Alanina Aminotransferase (ALT) ≤10 vezes LSN;
    6. Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR)≤1,5 vezes LSN; Tempo de Protrombina (PT), Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA)≤1,5 vezes LSN; Fibrinogênio Fibrinogênio (Fbg)>1,0g/L. (A menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante e PT e APTT estejam dentro da faixa esperada de terapia anticoagulante no momento da triagem).
    7. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) ou tiroxina livre (FT4) ou triiodotironina livre (FT3) estão dentro de ±10% do valor normal.
11. Não há evidências de que o sujeito tenha dificuldade para respirar em repouso, e o valor da oximetria de pulso em repouso é > 92%.
12. O sujeito deve passar por um teste de função pulmonar (PFT) para confirmar que o volume expiratório forçado (FEV1)/capacidade vital forçada (FVC) no primeiro segundo é superior a 60%; o volume de difusão de monóxido de carbono (DLCO), FEV1 e FVC estão todos excedendo o valor previsto em 50% Acima; todos os resultados de PFT devem ser obtidos dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
13. Indivíduos que receberam terapia antitumoral no passado devem retornar ao Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v4.03 pontuação ≤ nível 1 ou nível basal após a toxicidade do tratamento anterior ter sido restaurada Entrada no grupo; A toxicidade irreversível de grau 2 (como trombocitopenia, anemia, neurotoxicidade, perda de cabelo e perda auditiva) causada por tratamentos antitumorais anteriores e não se espera que piore durante o período de tratamento do estudo requer o consentimento do investigador para ser incluído no grupo .
14. As mulheres com potencial para engravidar (WOBCP) devem fazer um teste de gravidez sérico até 7 dias antes da primeira medicação, e o resultado é negativo; WOBCP ou homens e seus parceiros WOBCP devem concordar em assinar o ICF até a última dose Tomar medidas contraceptivas eficazes dentro de 6 meses após o medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Leucemia invasiva de células natural killer.
2. Linfoma primário do sistema nervoso central ou envolvimento secundário do sistema nervoso central.
3. Recebeu outra terapia antitumoral (incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e permissão para receber L-DEP ou regime HLH-94/04 para HLH).
4. Recebeu transplante alogênico de órgãos.
5. Recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) dentro de 3 anos antes da administração do medicamento do estudo (pacientes que receberam alo-HSCT mais de 3 anos antes da administração do medicamento do estudo e atualmente não apresentam reação enxerto versus hospedeiro podem ser incluídos no grupo ).
6. Participar de outros estudos clínicos ou planejar iniciar o tratamento deste estudo é inferior a 4 semanas a partir do final do estudo clínico anterior.
7. Um transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) foi realizado em 90 dias.
8. Recebeu inibidores do ponto de controle imunológico (anticorpos anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4 e outras drogas) em meio ano.
9. Ter recebido tratamento com inibidor de histona desacetilase ou inibidor de DNA metiltransferase 1 ano antes da administração do medicamento em estudo.
10. Sofrer de doenças autoimunes ativas que requeiram tratamento sistêmico nos últimos dois anos (terapia de reposição de glicocorticóides não é considerada tratamento sistêmico, como diabetes tipo I, hipotireoidismo que requer apenas terapia de reposição de tiroxina, apenas Pacientes com baixa função adrenal ou hipopituitarismo que precisam receber doses fisiológicas de terapia de reposição de glicocorticóides); pacientes com doenças autoimunes que não necessitam de tratamento sistêmico nos últimos dois anos podem ser incluídos no grupo.
11. Indivíduos que precisam receber terapia sistêmica com glicocorticóides ou outra terapia imunossupressora devido a certas condições dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento da pesquisa [Os indivíduos podem usar terapia tópica, ocular, intra-articular, intranasal e inalada com glicocorticóides (absorção sistêmica muito baixa) ; terapia com altas doses de glicocorticoides intravenosos ou orais para LHH é permitida; uso de curto prazo (≤ 7 dias) de glicocorticoide para tratamento preventivo (como alergia a agentes de contraste) ou para tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, reações de hipersensibilidade do tipo retardado causadas por alérgenos de contato)].
12. Sofreu de outros tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ da mama e carcinoma in situ do colo do útero que foram submetidos a tratamento radical.
13. Recebeu terapia antitumoral sistêmica dentro de 28 dias antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica (vacina tumoral, citocinas ou fatores de crescimento), etc. [Regimes baseados em L-DEP ou HLH-94/04 são permitidos para HLH; G-CSF, IL-11, TPO, terapia EPO são permitidos.
14. Recebeu cirurgia de grande porte em 28 dias ou radioterapia em 90 dias.
15. Recebeu tratamento de medicina tradicional chinesa ou medicina patenteada chinesa em 7 dias.
16. Vacinar vacinas vivas (exceto vacina atenuada contra influenza) dentro de 28 dias.
17. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida.
18. Pacientes com hepatite B crônica ativa ou hepatite C ativa. No período de triagem, os pacientes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) devem passar no teste de título de DNA do vírus da hepatite B (HBV) (não permitido Superior a 2500 cópias/mL ou 500 UI/mL) e teste de HCV RNA (não excedendo o limite inferior de detecção do ensaio). Após excluir a infecção ativa por hepatite B ou C que requer tratamento, o teste pode ser incluído. Podem ser incluídos no grupo portadores do vírus da hepatite B, hepatite B (o título de DNA não deve ser superior a 2.500 cópias/mL ou 500 UI/mL) após tratamento medicamentoso e portadores de hepatite C curados.
19. Tuberculose ativa.
20. Infecções fúngicas, bacterianas e/ou virais ativas que requerem tratamento sistêmico.
21. Mulheres grávidas ou amamentando.
22. Pessoas com histórico de abuso de álcool ou drogas.
23. Sofrer de comorbidades incontroláveis, incluindo, entre outras, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, insuficiência hepática aguda e crônica, hipertensão incontrolável, angina instável, úlcera péptica ativa ou distúrbios hemorrágicos.
24. Uma história de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infecciosa dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo. Indivíduos que já tiveram pneumonia não infecciosa induzida por drogas ou radioativa, mas assintomáticos, podem se juntar ao grupo.
25. Intervalo QTcF > 450 ms, a menos que seja secundário a bloqueio de ramo.
26. Pessoas com histórico de doença mental; aqueles que estão incapacitados ou restritos.
27. De acordo com o julgamento do investigador, a condição básica do paciente pode aumentar o risco de receber o tratamento com o medicamento do estudo ou causar confusão sobre a reação tóxica e seu julgamento.
28. O investigador avaliou que o paciente não era adequado para participar do estudo devido a outras condições.