Induktionschemotherapie mit sequentiellem Sintilimab in Kombination mit dualen epigenetischen Medikamenten für ENKTL-HLH

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige zur Teilnahme an klinischer Forschung; die Forschung vollständig verstehen und kennen und die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen; bereit zu folgen und in der Lage zu sein, alle Testverfahren abzuschließen.
2. Das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF beträgt ≥18 Jahre und ≤75 Jahre.
3. ENKTL bestätigt durch das Forschungszentrum Histopathologie und HLH konform mit den diagnostischen Kriterien HLH-2004.
4. Verfügbare Tumorgewebeproben (10–15 ungefärbte, frisch gefrorene, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Glasobjektträger), die aus früheren oder frischen Grobnadelpunktionen oder -exzisionen stammen.
5. Neu behandeltes oder refraktäres oder rezidiviertes ENKTL, bei dem die Behandlung mit Asparaginase-basierter Chemotherapie oder Radiochemotherapie fehlgeschlagen ist.
6. HLH trat zum ersten Mal auf.
7. Punktzahl der östlichen kooperativen Onkologiegruppe: 0-2.
8. Geschätztes Überleben ≥ 3 Monate.
9. Es muss mindestens 1 auswertbare oder messbare Läsion vorliegen, die den RECIL 2017-Lymphom-Standard erfüllt [auswertbare Läsion: 18FDG/PET-Untersuchung zeigt eine erhöhte lokale Aufnahme in Lymphknoten oder extranodale Bereiche (höher als die Leber) und PET und/oder Computertomographie (CT) Merkmale stimmen mit Lymphommanifestationen überein; messbare Läsionen: noduläre Läsionen länger als 15 mm oder extranodale Läsionen mit längerem Durchmesser > 10 mm (wenn die einzige messbare Läsion in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hat, muss es Hinweise auf eine Progression der Bildgebung nach der Strahlentherapie geben) und begleitet von einer erhöhten 18FDG-Aufnahme]. Keine messbare Läsion und die diffus erhöhte 18FDG-Aufnahme in die Leber wären auszuschließen.

10. Ausreichende Organfunktion, keine schwerwiegende Herz-, Lungen-, Nieren-, Schilddrüsenfunktionsstörung und Immunschwäche:

    1. Hämoglobin ≥6 g/dl (keine Wachstumsfaktorunterstützung oder Bluttransfusion wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Thrombozytenmessung verwendet);
    2. Blutplättchen ≥60×109/L (keine Wachstumsfaktorunterstützung oder Bluttransfusion wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Blutplättchenmessung verwendet);
    3. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (Upper Limit Normal, ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel);
    4. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 5-fache ULN (es sei denn, es wird bestätigt, dass das Gilbert-Syndrom vorliegt);
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 10-fache ULN;
    6. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 mal ULN; Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache ULN; Faserfibrinogen (Fbg) > 1,0 g/l. (Es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie und PT und APTT liegen zum Zeitpunkt des Screenings im erwarteten Bereich der Antikoagulanzientherapie).
    7. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) oder freies Thyroxin (FT4) oder freies Triiodthyronin (FT3) liegen innerhalb von ±10 % des Normalwerts.
11. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass der Proband im Ruhezustand Atembeschwerden hat, und der Pulsoximetriewert im Ruhezustand beträgt > 92 %.
12. Der Proband muss einen Lungenfunktionstest (PFT) bestehen, um zu bestätigen, dass das forcierte Exspirationsvolumen (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) in der ersten Sekunde größer als 60 % ist; das Diffusionsvolumen von Kohlenmonoxid (DLCO), FEV1 und FVC überschreiten alle den vorhergesagten Wert um 50 % darüber; alle PFT-Ergebnisse müssen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis vorliegen.
13. Patienten, die in der Vergangenheit eine Antitumortherapie erhalten haben, sollten zu den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 Rating Score ≤ Level 1 oder Baseline Level zurückkehren, nachdem die Toxizität der vorherigen Behandlung wiederhergestellt wurde Eintritt in die Gruppe; Die irreversible Grad-2-Toxizität (wie Thrombozytopenie, Anämie, Neurotoxizität, Haarausfall und Hörverlust), die durch frühere Antitumorbehandlungen verursacht wurde und sich während der Behandlungsdauer der Studie voraussichtlich nicht verschlechtert, erfordert die Zustimmung des Prüfarztes, um in die Gruppe aufgenommen zu werden .
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOBCP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Medikation einen Serum-Schwangerschaftstest durchführen lassen, und das Ergebnis ist negativ; WOBCP oder Männer und ihre WOBCP-Partner sollten ab Unterzeichnung des ICF bis zur letzten Dosis zustimmen. Wirksame Verhütungsmaßnahmen innerhalb von 6 Monaten nach Einnahme des Studienmedikaments ergreifen.

Ausschlusskriterien:

1. Invasive natürliche Killerzellen-Leukämie.
2. Primäres Lymphom des Zentralnervensystems oder sekundäre Beteiligung des Zentralnervensystems.
3. Haben eine andere Antitumortherapie erhalten (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie und dürfen L-DEP oder HLH-94/04-Behandlung für HLH erhalten).
4. Haben eine allogene Organtransplantation erhalten.
5. Erhaltene allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) innerhalb von 3 Jahren vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Patienten, die mehr als 3 Jahre vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine allo-HSCT erhalten haben und derzeit keine Graft-versus-Host-Reaktion haben, können in die Gruppe aufgenommen werden ).
6. Die Teilnahme an anderen klinischen Studien oder der Plan, mit der Behandlung dieser Studie zu beginnen, liegt weniger als 4 Wochen nach dem Ende der vorherigen klinischen Studie vor.
7. Innerhalb von 90 Tagen wurde eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) durchgeführt.
8. Erhalt von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4-Antikörper und andere Medikamente) innerhalb eines halben Jahres.
9. Haben innerhalb von 1 Jahr vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine Behandlung mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren oder DNA-Methyltransferase-Inhibitoren erhalten.
10. Leiden Sie in den letzten zwei Jahren an aktiven Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (eine Glukokortikoid-Ersatztherapie wird nicht als systemische Behandlung angesehen, wie z physiologische Dosen der Glucocorticoid-Ersatztherapie); Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die in den letzten zwei Jahren keiner systemischen Behandlung bedurften, können in die Gruppe aufgenommen werden.
11. Patienten, die aufgrund bestimmter Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Forschungsbehandlung eine systemische Glukokortikoidtherapie oder eine andere immunsuppressive Therapie erhalten müssen ; eine hochdosierte intravenöse oder orale Glukokortikoidtherapie für HLH ist erlaubt; Kurzzeitanwendung (≤ 7 Tage) von Glukokortikoiden zur vorbeugenden Behandlung (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Spättyp)].
12. In den letzten 5 Jahren an anderen bösartigen Tumoren gelitten haben, außer Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Mammakarzinom in situ und Zervixkarzinom in situ, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden.
13. Erhaltene systemische Antitumortherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie (Tumorimpfstoff, Zytokine oder Wachstumsfaktoren) usw. [L-DEP- oder HLH-94/04-basierte Therapien sind zulässig für HLH; G-CSF, IL-11, TPO, EPO-Therapie sind erlaubt.
14. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen oder Strahlentherapie innerhalb von 90 Tagen erhalten.
15. Innerhalb von 7 Tagen eine Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin oder chinesischer Patentmedizin erhalten.
16. Lebendimpfstoffe (außer Influenza-attenuierter Impfstoff) innerhalb von 28 Tagen impfen.
17. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und/oder erworbenes Immunschwächesyndrom.
18. Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C. In der Screening-Periode müssen Patienten, die positiv auf Hepatits-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, den Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titer-Test bestehen (nicht zulässig Höher als 2500 Kopien/ml oder 500 IE/ml) und HCV-RNA-Tests (die die untere Nachweisgrenze des Assays nicht überschreiten). Nach Ausschluss der behandlungsbedürftigen aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion kann der Test eingeschlossen werden. Träger des Hepatitis-B-Virus, Hepatitis B (DNA-Titer darf nicht höher als 2500 Kopien/ml oder 500 IE/ml sein) nach medikamentöser Behandlung und geheilte Hepatitis-C-Patienten können in die Gruppe aufgenommen werden.
19. Aktive Tuberkulose.
20. Aktive Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektionen, die eine systemische Behandlung erfordern.
21. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
22. Menschen mit einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
23. An unkontrollierbaren Begleiterkrankungen leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, akutes und chronisches Leberversagen, unkontrollierbaren Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, aktive Magengeschwüre oder Blutungsstörungen.
24. Eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder nicht infektiöser Pneumonie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Personen, die zuvor eine asymptomatische asymptomatische arzneimittelinduzierte oder radioaktive nichtinfektiöse Pneumonie hatten, dürfen der Gruppe beitreten.
25. QTcF-Intervall > 450 ms, es sei denn, es ist sekundär zum Bündelzweigblock.
26. Menschen mit einer Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen; die erwerbsunfähig oder eingeschränkt sind.
27. Nach Einschätzung des Prüfarztes kann der Grundzustand des Patienten das Risiko einer Behandlung mit dem Studienmedikament erhöhen oder Verwirrung über die toxische Reaktion und deren Beurteilung stiften.
28. Der Prüfarzt beurteilte die Patientin aufgrund anderer Erkrankungen als nicht geeignet für die Teilnahme an der Studie.