Inductiechemotherapie Sequentiële Sintilimab gecombineerd met dubbele epigenetische geneesmiddelen voor ENKTL-HLH

Inclusiecriteria:

1. Vrijwilliger om deel te nemen aan klinisch onderzoek; het onderzoek volledig begrijpt en kent en het Informed Consent Form (ICF) ondertekent; bereid om alle proefprocedures te volgen en te voltooien.
2. De leeftijd op het moment van ondertekening van de ICF is ≥18 jaar en ≤75 jaar.
3. ENKTL bevestigd door het onderzoekscentrum histopathologie en HLH conform de HLH-2004 diagnostische criteria.
4. Beschikbare tumorweefselmonsters (10-15 ongekleurde, vers ingevroren, in paraffine ingebedde [FFPE] objectglaasjes) verkregen uit eerdere of verse grove naaldpunctie of excisie.
5. Nieuw behandelde of refractaire of recidiverende ENKTL die niet is behandeld met op asparaginase gebaseerde chemotherapie of radiochemotherapie.
6. HLH vond voor het eerst plaats.
7. Oostelijke coöperatieve oncologiegroepscore: 0-2.
8. Geschatte overleving≥3 maanden.
9. Er moet minimaal 1 evalueerbare of meetbare laesie zijn die voldoet aan de RECIL 2017-lymfoomstandaard [evalueerbare laesie: 18FDG/PET-onderzoek Toont verhoogde lokale opname in lymfeklieren of extranodale gebieden (hoger dan lever) en PET en/of computertomografie (CT) kenmerken komen overeen met lymfoommanifestaties; meetbare laesies: nodulaire laesies langer dan 15 mm of extranodale laesies met een grotere diameter >10 mm (als de enige meetbare laesie in het verleden radiotherapie heeft ondergaan, moet er bewijs zijn van beeldvormingsprogressie na radiotherapie) en gepaard gaan met verhoogde 18FDG-opname]. Geen meetbare laesie en de diffuus verhoogde opname van 18FDG in de lever zou worden uitgesloten.

10. Voldoende orgaanfunctie, geen ernstige hart-, long-, nier-, schildklierdisfunctie en immuundeficiëntie:

    1. Hemoglobine ≥6 g/dL (er werd geen groeifactorondersteuning of bloedtransfusie gebruikt binnen 7 dagen vóór de bloedplaatjesmeting);
    2. Bloedplaatjes ≥60×109/l (er werd geen groeifactorondersteuning of bloedtransfusie gebruikt binnen 7 dagen vóór de bloedplaatjesmeting);
    3. Serumcreatinine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (Upper Limit Normal, ULN), of creatinineklaring ≥40 ml/min (geschat volgens de formule van Cockcroft-Gault);
    4. Serum totaal bilirubine ≤ 5 keer ULN (tenzij bevestigd is dat het syndroom van Gilbert is);
    5. Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) ≤10 keer ULN;
    6. Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​keer ULN; Protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​keer ULN; Vezel Fibrinogeen (Fbg)>1.0g/L. (Tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt en PT en APTT binnen het verwachte bereik van antistollingstherapie vallen op het moment van screening).
    7. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) of vrij thyroxine (FT4) of vrij triiodothyronine (FT3) liggen binnen ±10% van de normale waarde.
11. Er is geen bewijs dat de proefpersoon moeite heeft met ademhalen in rust, en de pulsoximetriewaarde in rust is> 92%.
12. De proefpersoon moet slagen voor een longfunctietest (PFT) om te bevestigen dat het geforceerde expiratoire volume (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) in de eerste seconde groter is dan 60%; het diffusievolume van koolmonoxide (DLCO), FEV1 en FVC overschrijden allemaal de voorspelde waarde met 50 % Boven; alle PFT-resultaten moeten binnen 4 weken vóór de eerste dosis worden verkregen.
13. Proefpersonen die in het verleden antitumortherapie hebben gekregen, dienen terug te keren naar de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03 beoordelingsscore ≤ niveau 1 of basisniveau nadat de toxiciteit van de vorige behandeling is hersteld Toetreding tot de groep; De onomkeerbare graad 2 toxiciteit (zoals trombocytopenie, bloedarmoede, neurotoxiciteit, haaruitval en gehoorverlies) veroorzaakt door eerdere antitumorbehandelingen en zal naar verwachting niet verergeren tijdens de studiebehandelingsperiode, vereist de toestemming van de onderzoeker om in de groep te worden opgenomen .
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOBCP) moeten binnen 7 dagen voor de eerste medicatie een serumzwangerschapstest ondergaan en de uitslag is negatief; WOBCP of mannen en hun WOBCP-partners moeten vanaf het ondertekenen van de ICF akkoord gaan met de laatste dosis. Neem effectieve anticonceptiemaatregelen binnen 6 maanden na het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Invasieve natural killer cel leukemie.
2. Primair lymfoom van het centrale zenuwstelsel of betrokkenheid van het secundaire centrale zenuwstelsel.
3. Andere antitumortherapie hebben gekregen (waaronder chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie en toestemming hebben gekregen om L-DEP of HLH-94/04-regime voor HLH te krijgen).
4. Allogene orgaantransplantatie hebben ondergaan.
5. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) ontvangen binnen 3 jaar vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (Patiënten die meer dan 3 jaar vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel allo-HSCT hebben gekregen en momenteel geen graft-versus-host-reactie hebben, kunnen worden opgenomen in de groep ).
6. Deelnemen aan andere klinische studies, of van plan zijn om de behandeling van deze studie te starten, is minder dan 4 weken na het einde van de vorige klinische studie.
7. Binnen 90 dagen werd een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT) uitgevoerd.
8. Binnen een half jaar immuuncheckpointremmers (anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4-antilichamen en andere medicijnen) gekregen.
9. Histondeacetylaseremmer of DNA-methyltransferaseremmerbehandeling hebben gekregen binnen 1 jaar vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Lijdt aan actieve auto-immuunziekten waarvoor systemische behandeling nodig is in de afgelopen twee jaar (glucocorticoïdsubstitutietherapie wordt niet beschouwd als systemische behandeling, zoals type I diabetes, hypothyreoïdie waarvoor alleen thyroxinesubstitutietherapie vereist is, alleen Patiënten met een lage bijnierfunctie of hypopituïtarisme die een fysiologische doses van glucocorticoïde-substitutietherapie); patiënten met auto-immuunziekten die de afgelopen twee jaar geen systemische behandeling nodig hadden, kunnen in de groep worden opgenomen.
11. Proefpersonen die vanwege bepaalde aandoeningen binnen 14 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling systemische glucocorticoïdtherapie of andere immunosuppressieve therapie moeten krijgen ; hooggedoseerde intraveneuze of orale glucocorticoïdtherapie voor HLH is toegestaan; kortdurend (≤ 7 dagen) gebruik van glucocorticoïd voor preventieve behandeling (zoals allergie voor contrastmiddelen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijvoorbeeld vertraagde overgevoeligheidsreacties veroorzaakt door contactallergenen)].
12. In de afgelopen 5 jaar andere kwaadaardige tumoren gehad, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, mammacarcinoom in situ en cervixcarcinoom in situ die een ingrijpende behandeling hebben ondergaan.
13. Systemische antitumortherapie ontvangen binnen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie (tumorvaccin, cytokines of groeifactoren), enz. [Op L-DEP of HLH-94/04 gebaseerde regimes zijn toegestaan voor HLH; G-CSF,IL-11, TPO, EPO therapie zijn toegestaan.
14. Onderging een grote operatie binnen 28 dagen of bestralingstherapie binnen 90 dagen.
15. Binnen 7 dagen traditionele Chinese geneeskunde of behandeling met Chinese patentgeneeskunde ontvangen.
16. Vaccineer levende vaccins (behalve verzwakt griepvaccin) binnen 28 dagen.
17. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en/of verworven immunodeficiëntiesyndroom.
18. Patiënten met actieve chronische hepatitis B of actieve hepatitis C. Tijdens de screeningperiode moeten patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV) slagen voor de DNA-titertest tegen hepatitis B-virus (HBV) (niet toegestaan ​​Hoger dan 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml) en HCV RNA-testen (de onderste detectielimiet van de assay niet overschrijdend). Na uitsluiting van de actieve hepatitis B- of C-infectie die behandeling behoeft, kan de test worden opgenomen. Dragers van het hepatitis B-virus, hepatitis B (DNA-titer mag niet hoger zijn dan 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml) na medicamenteuze behandeling en genezen hepatitis C-patiënten kunnen in de groep worden opgenomen.
19. Actieve tuberculose.
20. Actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infecties die systemische behandeling vereisen.
21. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
22. Mensen met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.
23. Lijdt aan oncontroleerbare comorbide ziekten, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, acuut en chronisch leverfalen, oncontroleerbare hypertensie, instabiele angina pectoris, actieve maagzweer of bloedingsstoornissen.
24. Een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonie binnen 3 maanden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen die eerder door drugs veroorzaakte of radioactieve niet-infectieuze longontsteking hebben gehad maar asymptomatisch zijn, mogen zich bij de groep voegen.
25. QTcF-interval> 450 msec, tenzij het secundair is aan bundeltakblokkade.
26. Mensen met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen; degenen die arbeidsongeschikt of beperkt zijn.
27. Volgens het oordeel van de onderzoeker kan de basisconditie van de patiënt het risico op behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel verhogen of verwarring veroorzaken over de toxische reactie en het oordeel ervan.
28. De onderzoeker oordeelde dat de patiënt vanwege andere aandoeningen niet geschikt was voor deelname aan het onderzoek.