Yksihaarainen kliininen tutkimus pemigatinibistä edenneiden ei-pienisoluisten keuhkosyöpäpotilaiden hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on allekirjoitettava kirjallinen ICF ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden toteuttamista;

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha;
2. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-leikkausvaiheessa IIIB-IIIC tai vaiheen IV NSCLC (vaiheessa Kansainvälisen keuhkosyövän tutkimusjärjestön ja American Joint Committee on Cancerin julkaiseman keuhkosyövän TNM-luokituksen 8. painoksen mukaan);
3. sinulla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:n mukaan;
4. Histologisesti vahvistetuilla FGFR 1-3 -muutoksilla, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, amplifikaatio, mutaatio, fuusio/uudelleenjärjestely jne.;
5. Olet epäonnistunut toisen linjan ja tavallista korkeammissa hoidoissa. Potilaiden, joilla on EGFR-herkkiä mutaatioita tai jotka ovat positiivisia ALK/ROS1-uudelleenjärjestelyille, tulee saada vähintään yksi EGFR/ALK/ROS1-inhibiittorihoito (potilaiden, joilla on EGFR-herkkiä mutaatioita ja jotka ovat saaneet ensimmäisen tai toisen sukupolven TKI:n, tulee epäonnistua hoito kolmannen sukupolven TKI:llä (esim. osimertinibillä), jos ne ovat positiivisia T790M-mutaatioille); Huomautus: Potilaat, joilla on uusiutuminen 6 kuukauden sisällä radikaalin leikkauksen tai radikaalin samanaikaisen kemoterapiahoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat epäonnistuneet vähintään yhdellä systemaattisella hoitolinjalla pahenemisen jälkeen.
6. Ei aikaisempaa FGFR-reittiin kohdistuvien pienimolekyylisten monikohdelääkkeiden käyttöä (mukaan lukien anlotinibi, lenvatinibi, sorafenibi, apatinibi, bevasitsumabi, Endostar jne.);
7. ECOG-fyysisen suorituskyvyn tilapisteet 0-1;
8. Odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta;
9. Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä ja jotka ovat oireettomia tai joilla on vakaat oireet paikallisen hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan, jos he:

1) sinulla on mitattavissa olevia vaurioita keskushermoston ulkopuolella; 2) sinulla ei ole keskushermoston oireita tai oireiden pahenemista vähintään 2 viikkoon; 3) Ei tarvitse glukokortikoidihoitoa tai lopeta glukokortikoidihoitoa 7 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

10. Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivisen sädehoidon viikko ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja joiden sädehoitoon liittyvä toksisuus on vähentynyt asteeseen 1 tai alempaan (CTCAE5.0) voidaan ilmoittautua.

11. Riittävien elinten toiminnan osoittamiseksi koehenkilöiden on täytettävä seuraavat laboratorioparametrit:

1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää viimeisten 14 päivän aikana;
2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ilman verensiirtoa viimeisten 14 päivän aikana;
3. Hemoglobiini > 9 g/dl ilman verensiirtoa tai erytropoietiinin käyttöä viimeisten 14 päivän aikana;

4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); tai kokonaisbilirubiini

   > ULN, suora bilirubiini ≤ ULN;

5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALAT tai ASAT ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi);

6. Veren kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinipuhdistuma (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 50 ml/min;
7. Hyvä hyytymistoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN. (Koehenkilöille, jotka saavat antikoagulanttihoitoa, PT on hyväksyttävä antikoagulanttilääkkeelle ehdotetulla alueella).

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee saada negatiivinen tulos virtsan tai seerumin raskaustestissä 3 vuorokauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (jakso 1, päivä 1). Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida tunnistaa negatiiviseksi, tarvitaan verikoe. Naisilla, jotka eivät ole raskaana, määritellään ne, joilla ei ole ollut kuukautisia vähintään 1 vuoteen tai joille on tehty kirurginen sterilointi tai kohdunpoisto; 13. Kaikkien hedelmöittymisriskissä olevien koehenkilöiden (mukaan lukien heidän kumppaninsa) on käytettävä ehkäisyä, jonka vuotuinen epäonnistumisaste on alle 1 % koko hoitojakson ajan 120 päivään asti viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (tai 180 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen). kemoterapian lääke).

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Joilla on diagnosoitu muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta radikaalisti parantunutta ihon tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää ja/tai radikaalisti leikattua in situ -syöpää; 2. Aiemmin hoidettu selektiivisillä FGFR-estäjillä; 3. ovat saaneet muuta tutkimuslääkehoitoa tai osallistuneet toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai saanut kasvainlääkehoitoa 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (mukaan lukien kiinalaiset kasviperäiset lääkkeet, joilla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita); 4. eivät ole toipuneet (eli saavuttaneet ≤ asteen 1 tai perustilan, pois lukien astenia ja hiustenlähtö) myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista, jotka ovat aiheutuneet minkään toimenpiteen aloittamisesta ennen hoidon aloittamista; 5. Tunnettu oireinen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos sairaus on stabiili (ei kuvantamisnäyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta), uusista tai laajenevista aivometastaasseista ei ole näyttöä toistuvissa kuvantamisessa ja kortikosteroideja. ei vaadita vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, tulee sulkea pois kliinisestä stabiilisuudestaan ​​huolimatta. 6. Raskauden tai imetyksen aikana; 7. Tunnettu allotransplantaatio tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto; 8. Koehenkilöt, joilla on alla luetellut poikkeavat laboratorioparametrit:

  1. Seerumin fosfaatti > ULN;
  2. Seerumin kalsium ylittää normaalin alueen tai seerumin albumiinilla korjattu kalsiumpitoisuus ylittää normaalin alueen, kun seerumin albumiini ylittää normaalin alueen;

  3. kaliumtaso < normaalin alaraja (LLN); kaliumtasoja voidaan korjata lisäravinteilla seulonnassa.

     9. Tiedossa on ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai positiivinen immuunitestitulos; 10. Vaikean infektion esiintyminen aktiivisessa vaiheessa tai huonossa kliinisessä hallinnassa; 11. Keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, jossa on selviä kliinisiä oireita, jotka vaativat tyhjennystä; 12. Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio; hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA > 2000 IU/ml tai 104 kopiota/ml; hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA > 103 kopiota/ml; hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) ja anti-HCV-vasta-aine positiivisia samanaikaisesti. Ne, joiden asiaankuuluvat parametrit ovat edellä mainittuja kriteerejä pienemmät nukleotidiviruksen vastaisen hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan; 13. Kliinisesti merkittävät tai hallitsemattomat sydänsairaudet, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, asteen III/IV sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association) ja hallitsematon rytmihäiriö (potilaat, joilla on sydämentahdistin tai eteisvärinä, mutta hyvin kontrolloitu syke sallittu); 14. EKG-muutokset tai sairaushistoria, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä; QTcF-väli > 480 ms seulonnassa; koehenkilöille, joilla on intraventrikulaarinen johtumiskatkos (QRS-väli > 120 ms), JTc-väliä voidaan käyttää QTc-välin sijasta sponsorin suostumuksella (tällaisissa tapauksissa JTc:n on oltava ≤ 340 ms); 15. Jos sinulla on hallitsematon verenpainetauti (systolinen paine > 160 mmHg tai diastolinen paine > 100 mmHg optimaalisen lääkehoidon jälkeen) tai sinulla on aiemmin ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia; 16. Maksan enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai maksakirroosi ja Child-Pugh-aste B tai C.

     17. Sinulle on tehty suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai hänelle tehdään suuri leikkaus tutkimushoidon aikana; 18. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai koehenkilöt, joiden odotetaan tulevan raskaaksi tai synnyttävän tutkimusjakson aikana seulontakäynnistä turvallisuusseurantakäynnin päättymiseen (90 päivää viimeisen annoksen jälkeen miespuolisille koehenkilöille); 19. Olet saanut sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden on oltava täysin toipuneet sädehoitoon liittyvästä toksisuudesta ilman kortikosteroidihoitoa, ja säteilykeuhkotulehdus on suljettava pois. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa sädehoidossa sallitaan 2 viikon pesujakso; 20. Sinulla on ollut kalsiumin ja fosforin aineenvaihdunnan häiriöitä tai systeemistä elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa, johon liittyy pehmytkudosten kohdunulkoinen kalkkeutuminen (pois lukien pehmytkudosten, kuten ihon, munuaisten, jänteiden tai verisuonten kalkkeutuminen ilman vamman, sairauden tai systeemisen elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa vanhuus); 21. Kliinisesti merkittävät sarveiskalvon tai verkkokalvon sairaudet, jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella; 22. Olet käyttänyt mitä tahansa voimakasta CYP3A4:n estäjää (katso lisätiedot liite A) tai indusoijaa 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Ketokonatsoli on sallittu ulkoiseen käyttöön; 23. Tiedossa olevat allergiset reaktiot pemigatinibille tai pemigatinibin apuaineille; 24. jotka eivät pysty tai eivät halua niellä pemigatinibia tai kärsivät merkittävistä ruoansulatuskanavan sairauksista, jotka voivat häiritä imeytymistä, aineenvaihduntaa tai erittymistä; 25. Potilaat, joilla on ollut D-vitamiinin puutos ja jotka tarvitsevat suprafysiologisen annoksen D-vitamiinia (paitsi ravinnon D-vitamiinilisät); 26. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, psykiatriset häiriöt tai laboratorioarvojen poikkeavuudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeiden antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja sulkea potilaat tutkimuksesta tutkijan harkinnan mukaan.