En enarms klinisk studie av pemigatinib i behandling av avanserte ikke-småcellet lungekreftpasienter

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersonene må signere en skriftlig ICF før implementering av prosedyrer knyttet til studien;

1. Alder ≥ 18 år gammel;
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbart stadium IIIB-IIIC eller stadium IV NSCLC (iscenesatt i henhold til 8. utgave av TNM Classification for Lung Cancer publisert av International Association for the Study of Lung Cancer og American Joint Committee on Cancer);
3. Ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1;
4. Med histologisk bekreftede FGFR 1-3 endringer, inkludert men ikke begrenset til amplifikasjon, mutasjon, fusjon/omorganisering, etc.;
5. Har mislyktes i andrelinje og over standardbehandlinger. Pasienter som har EGFR-sensitive mutasjoner eller er positive for ALK/ROS1-omorganiseringer, skal motta minst én linje med EGFR/ALK/ROS1-hemmerbehandling (pasienter med EGFR-sensitive mutasjoner som har mottatt en første- eller andregenerasjons TKI bør mislykkes med behandling med en tredjegenerasjons TKI (f.eks. osimertinib) hvis de er positive for T790M-mutasjoner); Merk: Pasienter som har et tilbakefall innen 6 måneder etter en radikal kirurgi eller radikal samtidig kjemoradioterapi kan bli registrert hvis de har mislyktes i minst én linje med systematisk behandling etter tilbakefallet.
6. Ingen tidligere bruk av småmolekylære multi-target-medisiner rettet mot FGFR-banen (inkludert anlotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, bevacizumab, Endostar, etc.);
7. ECOG fysisk prestasjonsstatusscore på 0-1;
8. Forventet overlevelsestid > 3 måneder;
9. Pasienter med hjernemetastaser som er asymptomatiske eller har stabile symptomer etter lokoregional behandling kan registreres så lenge de:

1) Har målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet; 2) Har ingen symptomer på sentralnervesystemet eller ingen forverring av symptomer på minst 2 uker; 3) Trenger ikke glukokortikoidbehandling eller stopp glukokortikoidbehandling innen 7 dager før første dose av undersøkelseslegemidlet.

10. Pasienter som har fullført palliativ strålebehandling én uke før studieregistrering med sin stråleterapirelaterte toksisitet redusert til grad 1 eller lavere (CTCAE5.0) kan meldes inn.

11. For bevis på tilstrekkelige organfunksjoner skal forsøkspersonene oppfylle følgende laboratorieparametre:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L uten bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 14 dagene;
2. Blodplateantall ≥ 100 × 109/L uten blodoverføring de siste 14 dagene;
3. Hemoglobin > 9 g/dL uten blodoverføring eller bruk av erytropoietin de siste 14 dagene;

4. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin

   > ULN, direkte bilirubin ≤ ULN;

5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALT eller AST ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser);

6. Blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 50 mL/min;
7. God koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN. (For forsøkspersoner som mottar antikoagulasjonsbehandling, er PT innenfor området foreslått for antikoagulasjonsmidlet akseptabelt).

12. Kvinner i fertil alder skal oppnå negativt resultat i urin- eller serumgraviditetstesten utført innen 3 dager før den første dosen av forsøksmedisinen (syklus 1, dag 1). Hvis resultatet av uringraviditetstesten ikke kan identifiseres som negativt, er det nødvendig med en graviditetstest i blodet. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som de som ikke har hatt menstruasjon på minst 1 år eller som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi; 1. 3. Alle forsøkspersoner med risiko for unnfangelse (inkludert deres partnere) skal bruke prevensjonsmidler med en årlig sviktprosent på mindre enn 1 % gjennom hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter siste dose av forsøksmedisinen (eller 180 dager etter siste dose av kjemoterapimedisinen).

Ekskluderingskriterier:

• 1. Diagnostisert med andre ondartede svulster enn ikke-småcellet lungekreft innen 5 år før første dose, unntatt radikalt kurert kutant basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom og/eller radikalt resekert karsinom in situ; 2. Tidligere behandlet med selektive FGFR-hemmere; 3. Har mottatt annen utprøvende legemiddelbehandling eller deltatt i en annen intervensjonell klinisk studie innen 28 dager før den første dosen av det utprøvde legemidlet, eller har mottatt antitumorbehandling innen 28 dager før den første dosen av det utprøvende legemidlet (inkludert kinesisk urtemedisin med antitumorindikasjoner); 4. ikke har kommet seg (dvs. nådd ≤ grad 1 eller baseline-status, unntatt asteni og alopecia) fra toksisitet og/eller komplikasjoner forårsaket av noen intervensjon før behandlingsstart; 5. Med kjent symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom sykdommen er stabil (ingen bildediagnostisk tegn på progresjon i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen), det er ingen bevis for nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gjentatt bildebehandling og kortikosteroider er ikke nødvendig i minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter med karsinomatøs meningitt bør ekskluderes uavhengig av deres kliniske stabilitet; 6. under graviditet eller amming; 7. Kjent historie med allotransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon; 8. Personer med unormale laboratorieparametre oppført nedenfor:

  1. Serumfosfat > ULN;
  2. Serumkalsium overskrider normalområdet, eller kalsiumkonsentrasjonen korrigert for serumalbumin overskrider normalområdet når serumalbumin overskrider normalområdet;

  3. Kaliumnivå < nedre normalgrense (LLN); Kaliumnivåer kan korrigeres ved tilskudd ved screening.

     9. Med kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller bekreftet med positive immuntestresultater; 10. Tilstedeværelse av alvorlig infeksjon i den aktive fasen eller med dårlig klinisk kontroll; 11. Pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon med åpenbare kliniske symptomer som krever drenering; 12. Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; hepatitt B-virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml eller 104 kopier/ml; hepatitt C-virus (HCV) RNA > 103 kopier/ml; hepatitt B overflateantigen (HbsAg) og anti-HCV antistoff positive samtidig. De som med relevante parametere lavere enn ovennevnte kriterier etter nukleotid antiviral behandling kan innskrives; 1. 3. Med klinisk signifikante eller ukontrollerte hjertesykdommer, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, grad III/IV hjertesvikt (New York Heart Association), og ukontrollert arytmi (pasienter med pacemaker eller med atrieflimmer, men godt kontrollert hjertefrekvens er tillatt); 14. Med EKG-forandringer eller medisinsk historie ansett som klinisk signifikant av etterforskeren; QTcF-intervall > 480 ms ved screening; for forsøkspersoner med intraventrikulær ledningsblokk (QRS-intervall > 120 ms), kan JTc-intervall brukes i stedet for QTc-intervall etter godkjenning av sponsor (i slike tilfeller må JTc være ≤ 340 ms); 15. Med ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk > 160 mmHg eller diastolisk trykk > 100 mmHg etter optimal medisinsk behandling), eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; 16. Med hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller levercirrhose med Child-Pugh grad B eller C.

     17. ha mottatt en større operasjon (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen, eller vil få en større operasjon i løpet av studiebehandlingsperioden; 18. Gravide eller ammende kvinner, eller forsøkspersoner som forventes å bli gravide eller føde i løpet av studieperioden fra screeningbesøket til fullføring av sikkerhetsoppfølgingsbesøket (90 dager etter siste dose for mannlige forsøkspersoner); 19. Har mottatt strålebehandling innen 4 uker før første dose av undersøkelsesmiddelet. Forsøkspersonene må være fullstendig restituert fra stråleterapirelatert toksisitet, uten behov for kortikosteroidbehandling, og strålingspneumonitt må utelukkes. For palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdommer er en 2-ukers utvaskingsperiode tillatt; 20. Har en historie med forstyrrelser i kalsium- og fosformetabolismen eller systemisk elektrolyttmetabolismeubalanse med ektopisk forkalkning av bløtvev (unntatt forkalkning av bløtvev som hud, nyrer, sener eller blodkar uten systemisk elektrolyttmetabolismeubalanse forårsaket av skade, sykdom og høy alder); 21. Klinisk signifikante hornhinne- eller retinalsykdommer bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse; 22. Har brukt en potent CYP3A4-hemmer (se vedlegg A for detaljer) eller induser innen 14 dager eller 5 halveringstider (det som er kortest) før den første dosen av forsøkslegemidlet. Ketokonazol er tillatt for ekstern bruk; 23. Med kjente allergiske reaksjoner på pemigatinib eller hjelpestoffer av pemigatinib; 24. Kan ikke eller vil ikke svelge pemigatinib eller lider av betydelige sykdommer i fordøyelsessystemet som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse; 25. Personer med en historie med vitamin D-mangel som trenger suprafysiologisk dose vitamin D (unntatt kosttilskudd av vitamin D); 26. Andre akutte eller kroniske sykdommer, psykiatriske lidelser eller laboratorieavvik som kan resultere i økt risiko forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesmedisin eller forstyrre tolkningen av studieresultater, og diskvalifisere pasienter fra studien etter etterforskerens vurdering.