Eine einarmige klinische Studie zu Pemigatinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen vor der Durchführung jeglicher Verfahren im Zusammenhang mit der Studie ein schriftliches ICF unterzeichnen.

1. Alter ≥ 18 Jahre alt;
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem inoperablem NSCLC im Stadium IIIB-IIIC oder IV (Stadium gemäß der 8. Ausgabe der TNM-Klassifikation für Lungenkrebs, veröffentlicht von der International Association for the Study of Lung Cancer und dem American Joint Committee on Cancer);
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben;
4. Mit histologisch bestätigten FGFR 1-3-Veränderungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amplifikation, Mutation, Fusion/Umlagerung usw.;
5. Zweitlinientherapien und darüber hinausgehende Standardtherapien haben versagt. Patienten, die EGFR-empfindliche Mutationen haben oder positiv auf ALK/ROS1-Rearrangements sind, müssen mindestens eine Behandlungslinie mit EGFR/ALK/ROS1-Inhibitoren erhalten (Patienten mit EGFR-empfindlichen Mutationen, die einen TKI der ersten oder zweiten Generation erhalten haben, sollten die Behandlung nicht bestehen Behandlung mit einem TKI der dritten Generation (z. B. Osimertinib), wenn sie positiv auf T790M-Mutationen sind); Hinweis: Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach einer radikalen Operation oder einer radikalen gleichzeitigen Radiochemotherapie einen Rückfall erleiden, können aufgenommen werden, wenn bei ihnen nach dem Rückfall mindestens eine systematische Therapielinie versagt hat.
6. Keine vorherige Verwendung niedermolekularer Multi-Target-Medikamente, die auf den FGFR-Signalweg abzielen (einschließlich Anlotinib, Lenvatinib, Sorafenib, Apatinib, Bevacizumab, Endostar usw.);
7. ECOG-Wert für den körperlichen Leistungsstatus von 0-1;
8. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;
9. Patienten mit Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind oder nach lokoregionaler Behandlung stabile Symptome aufweisen, können aufgenommen werden, solange sie:

1) messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems haben; 2) seit mindestens 2 Wochen keine Symptome des zentralen Nervensystems oder keine Verschlimmerung der Symptome haben; 3) Sie benötigen keine Glukokortikoidbehandlung oder beenden die Glukokortikoidbehandlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.

10. Patienten, die eine Woche vor Studieneinschluss eine palliative Strahlentherapie abgeschlossen haben und deren strahlentherapiebedingte Toxizität auf Grad 1 oder niedriger (CTCAE5.0) reduziert wurde. kann eingeschrieben werden.

11. Zum Nachweis ausreichender Organfunktionen müssen die Probanden folgende Laborparameter erfüllen:

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l ohne Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor in den letzten 14 Tagen;
2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen;
3. Hämoglobin > 9 g/dl ohne Bluttransfusion oder Erythropoietin-Einnahme in den letzten 14 Tagen;

4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin

   > ULN, direktes Bilirubin ≤ ULN;

5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALT oder AST ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen);

6. Blutkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min;
7. Gute Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN. (Für Probanden, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, ist ein PT innerhalb des für das gerinnungshemmende Medikament vorgeschlagenen Bereichs akzeptabel.)

12. Frauen im gebärfähigen Alter erhalten ein negatives Ergebnis im Urin- oder Serumschwangerschaftstest, der innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (Zyklus 1, Tag 1) durchgeführt wird. Wenn das Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests nicht negativ ist, ist ein Blut-Schwangerschaftstest erforderlich. Als Frauen im nicht gebärfähigen Alter gelten Frauen, die seit mindestens einem Jahr keine Menstruation hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben; 13. Alle Personen mit Empfängnisrisiko (einschließlich ihrer Partner) müssen während des gesamten Behandlungszeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (oder 180 Tage nach der letzten Dosis von) Verhütungsmittel mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % anwenden das Chemotherapeutikum).

Ausschlusskriterien:

• 1. Innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis wurden andere bösartige Tumoren als nicht-kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert, ausgenommen radikal geheiltes kutanes Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom und/oder radikal reseziertes Karzinom in situ; 2. Zuvor mit selektiven FGFR-Inhibitoren behandelt; 3. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine andere medikamentöse Prüfbehandlung erhalten oder an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen haben oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine medikamentöse Behandlung gegen Tumore erhalten haben (einschließlich Chinesisch). Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen); 4. Sie haben sich von Toxizität und/oder Komplikationen, die durch einen Eingriff vor Beginn der Behandlung verursacht wurden, nicht erholt (d. h. sie haben ≤ Grad 1 oder den Ausgangsstatus erreicht, ausgenommen Asthenie und Alopezie); 5. Mit bekannter symptomatischer Metastasierung des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöser Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Krankheit stabil ist (keine bildgebenden Hinweise auf ein Fortschreiten in mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung), bei wiederholter Bildgebung keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen und Kortikosteroide vorliegen sind mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht erforderlich. Patienten mit karzinomatöser Meningitis sollten unabhängig von ihrer klinischen Stabilität ausgeschlossen werden; 6. Während der Schwangerschaft oder Stillzeit; 7. Bekannte Vorgeschichte einer Allotransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation; 8. Probanden mit den unten aufgeführten abnormalen Laborparametern:

  1. Serumphosphat > ​​ULN;
  2. Serumkalzium übersteigt den Normalbereich, oder die um Serumalbumin korrigierte Kalziumkonzentration übersteigt den Normalbereich, wenn Serumalbumin den Normalbereich überschreitet;

  3. Kaliumspiegel < untere Normgrenze (LLN); Der Kaliumspiegel kann durch Nahrungsergänzungsmittel beim Screening korrigiert werden.

     9. Mit bekannter Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) oder bestätigt durch positive Immuntestergebnisse; 10. Vorliegen einer schweren Infektion in der aktiven Phase oder bei schlechter klinischer Kontrolle; 11. Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss mit offensichtlichen klinischen Symptomen, die eine Drainage erfordern; 12. Akute oder chronisch aktive Hepatitis B- oder C-Infektion; DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) > 2000 IE/ml oder 104 Kopien/ml; Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA > 103 Kopien/ml; Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und Anti-HCV-Antikörper gleichzeitig positiv. Diejenigen, bei denen relevante Parameter niedriger sind als die oben genannten Kriterien nach einer antiviralen Nukleotidbehandlung können eingeschrieben werden; 13. Bei klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, kongestiver Herzinsuffizienz Grad III/IV (New York Heart Association) und unkontrollierter Arrhythmie (Patienten mit Herzschrittmachern oder mit Vorhofflimmern, aber gut). kontrollierte Herzfrequenz sind erlaubt); 14. Mit EKG-Veränderungen oder Krankengeschichte, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet werden; QTcF-Intervall > 480 ms beim Screening; Bei Patienten mit intraventrikulärem Leitungsblock (QRS-Intervall > 120 ms) kann nach Genehmigung des Sponsors das JTc-Intervall anstelle des QTc-Intervalls verwendet werden (in solchen Fällen muss JTc ≤ 340 ms sein); 15. Bei unkontrollierter Hypertonie (systolischer Druck > 160 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung) oder einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie; 16. Mit hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom oder Leberzirrhose mit Child-Pugh-Grad B oder C.

     17. Sie haben sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer größeren Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen oder werden während des Studienbehandlungszeitraums einer größeren Operation unterzogen; 18. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden, von denen erwartet wird, dass sie während des Studienzeitraums vom Screening-Besuch bis zum Abschluss der Sicherheitsnachuntersuchung schwanger werden oder gebären (90 Tage nach der letzten Dosis für männliche Probanden); 19. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine Strahlentherapie erhalten. Die Probanden müssen sich vollständig von der strahlentherapiebedingten Toxizität erholt haben, ohne dass eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich ist, und eine Strahlenpneumonitis muss ausgeschlossen sein. Für die palliative Strahlentherapie bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine zweiwöchige Auswaschphase zulässig; 20. Sie haben in der Vergangenheit Störungen des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels oder ein Ungleichgewicht des systemischen Elektrolytstoffwechsels mit ektopischer Verkalkung von Weichteilen (mit Ausnahme von Verkalkungen von Weichteilen wie Haut, Nieren, Sehnen oder Blutgefäßen ohne systemisches Ungleichgewicht des Elektrolytstoffwechsels, das durch Verletzung, Krankheit usw. verursacht wurde). hohes Alter); 21. Klinisch signifikante Hornhaut- oder Netzhauterkrankungen, bestätigt durch augenärztliche Untersuchung; 22. Sie haben innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einen wirksamen CYP3A4-Inhibitor (Einzelheiten siehe Anhang A) oder Induktor verwendet. Ketoconazol ist zur äußerlichen Anwendung erlaubt; 23. Bei bekannten allergischen Reaktionen auf Pemigatinib oder einen der sonstigen Bestandteile von Pemigatinib; 24. Sie können oder wollen Pemigatinib nicht schlucken oder leiden an schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungssystems, die die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung beeinträchtigen können. 25. Personen mit Vitamin-D-Mangel in der Vorgeschichte, die eine supraphysiologische Dosis Vitamin D benötigen (ausgenommen Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmittel); 26. Andere akute oder chronische Krankheiten, psychiatrische Störungen oder Laboranomalien, die zu einem erhöhten Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten führen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes von der Studie ausschließen können.