A pemigatinib egykarú klinikai vizsgálata előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak írásos ICF-et kell aláírniuk a vizsgálattal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt;

1. ≥ 18 éves kor;
2. Szövettanilag vagy citológiailag megerősített, nem reszekálható IIIB-IIIC vagy IV. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek (a tüdőrák TNM osztályozásának 8. kiadása szerint, amelyet a Nemzetközi Tüdőrákkutatási Szövetség és az Amerikai Rákbizottság vegyes bizottsága tett közzé);
3. Legalább egy mérhető léziója van a RECIST v1.1 szerint;
4. Szövettanilag igazolt FGFR 1-3 elváltozásokkal, beleértve, de nem kizárólagosan az amplifikációt, mutációt, fúziót/átrendeződést stb.;
5. Sikertelen második vonalbeli és standard terápiák. Az EGFR-érzékeny mutációkkal rendelkező vagy az ALK/ROS1 átrendeződésre pozitív betegeknek legalább egy sor EGFR/ALK/ROS1 gátló kezelést kell kapniuk (azok az EGFR-érzékeny mutációkban szenvedő betegek, akik első vagy második generációs TKI-t kaptak, sikertelenek kezelés harmadik generációs TKI-vel (pl. osimertinib), ha pozitívak a T790M mutációra); Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél a radikális műtét vagy radikális egyidejű kemoradioterápia után 6 hónapon belül relapszus jelentkezik, akkor vehetők fel, ha a relapszus után legalább egy szisztematikus terápia sikertelen volt.
6. Korábban nem használtak az FGFR útvonalat megcélzó kis molekulájú, többcélú gyógyszereket (beleértve az anlotinibet, lenvatinibet, sorafenibet, apatinibet, bevacizumabot, Endostart stb.);
7. Az ECOG fizikai teljesítőképesség állapota 0-1;
8. Várható túlélési idő > 3 hónap;
9. A lokoregionális kezelést követően tünetmentes vagy stabil tüneteket mutató agyi áttétben szenvedő betegek besorolhatók, amennyiben:

1) mérhető elváltozásai vannak a központi idegrendszeren kívül; 2) legalább 2 hétig nincsenek központi idegrendszeri tünetei, vagy nem súlyosbodnak a tünetek; 3) A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül nem szükséges glükokortikoid kezelés, vagy abba kell hagyni a glükokortikoid kezelést.

10. Azok a betegek, akik egy héttel a vizsgálatba való felvétel előtt palliatív sugárterápiát végeztek, és a sugárkezeléssel összefüggő toxicitásuk 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra csökkent (CTCAE5.0) be lehet iratkozni.

11. A megfelelő szervi funkciók igazolása érdekében az alanyoknak meg kell felelniük a következő laboratóriumi paramétereknek:

1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L granulocita kolónia stimuláló faktor alkalmazása nélkül az elmúlt 14 napban;
2. A vérlemezkeszám ≥ 100 × 109/l vérátömlesztés nélkül az elmúlt 14 napban;
3. Hemoglobin > 9 g/dl vértranszfúzió vagy eritropoetin használata nélkül az elmúlt 14 napban;

4. Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); vagy összbilirubin

   > ULN, direkt bilirubin ≤ ULN;

5. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALT vagy AST ≤ 5 × ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél);

6. A vér kreatininszintje ≤ 1,5 × ULN és kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlettel számítva) ≥ 50 ml/perc;
7. Jó koagulációs funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN. (Az antikoaguláns terápiában részesülő alanyok esetében az antikoaguláns gyógyszerre javasolt tartományon belüli PT elfogadható).

12. A fogamzóképes nőknek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 3 napon belül (1. ciklus, 1. nap) végzett vizelet vagy szérum terhességi teszt negatív eredményt kell kapnia. Ha a vizelet terhességi teszt eredménye nem azonosítható negatívnak, véres terhességi tesztre van szükség. Nem fogamzóképes korú nőknek minősülnek azok, akiknek legalább 1 éve nem volt menstruációjuk, vagy akiknél műtéti sterilizáláson vagy méheltávolításon estek át; 13. A fogamzás kockázatának kitett alanyoknak (beleértve partnereiket is) olyan fogamzásgátlót kell használniuk, amelynek éves sikertelenségi rátája kevesebb, mint 1%, a teljes kezelési időszak alatt a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig (vagy az utolsó adag után 180 napig). a kemoterápiás gyógyszer).

Kizárási kritériumok:

• 1. A nem kissejtes tüdőráktól eltérő rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak az első adag beadása előtt 5 éven belül, kivéve a radikálisan gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát, a bőr laphámsejtes karcinómáját és/vagy in situ radikálisan reszekált karcinómát; 2. Korábban szelektív FGFR-gátlókkal kezelték; 3. A vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül bármilyen más vizsgálati gyógyszeres kezelésben részesült, vagy más intervenciós klinikai vizsgálatban vett részt, vagy a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül daganatellenes gyógyszeres kezelésben részesült (beleértve a kínait is) daganatellenes javallatokkal rendelkező növényi gyógyszer); 4. A kezelés megkezdése előtt nem gyógyultak fel (azaz elérték az 1. fokozatot vagy az alapállapotot, kivéve az astheniát és az alopeciát) a toxicitásból és/vagy a szövődményekből, amelyeket bármilyen beavatkozás okozott; 5. Ismert tünetekkel járó központi idegrendszeri áttéttel és/vagy karcinómás agyhártyagyulladással. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak, ha a betegség stabil (nincs képalkotó bizonyíték a progresszióra a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig), nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre az ismételt képalkotás során, és kortikoszteroidok nem szükséges legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A karcinómás meningitisben szenvedő betegeket klinikai stabilitásuktól függetlenül ki kell zárni; 6. Terhesség vagy szoptatás alatt; 7. Allotranszplantáció vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció ismert kórtörténete; 8. Az alábbiakban felsorolt ​​kóros laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alanyok:

  1. Szérum foszfát > ULN;
  2. A szérum kalcium meghaladja a normál tartományt, vagy a szérum albuminra korrigált kalciumkoncentráció meghaladja a normál tartományt, ha a szérum albumin meghaladja a normál tartományt;

  3. Káliumszint < a normál alsó határa (LLN); a káliumszint a szűréskor pótlásokkal korrigálható.

     9. Ha a kórelőzményében humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés szerepel, vagy pozitív immunteszt-eredményekkel igazolták; 10. Súlyos fertőzés jelenléte az aktív fázisban vagy rossz klinikai kontroll mellett; 11. Pleurális folyadékgyülem, ascites vagy szívburok folyadékgyülem nyilvánvaló klinikai tünetekkel, amelyek vízelvezetést igényelnek; 12. Akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C fertőzés; hepatitis B vírus (HBV) DNS > 2000 NE/ml vagy 104 kópia/ml; hepatitis C vírus (HCV) RNS > 103 kópia/ml; hepatitis B felszíni antigén (HbsAg) és anti-HCV antitest egyidejűleg pozitív. Azok jelentkezhetnek, akik a fenti kritériumoknál alacsonyabb paraméterekkel rendelkeznek a nukleotid vírusellenes kezelés után; 13. Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegségek esetén, beleértve az instabil anginát, akut szívinfarktust az első adag beadása előtt 6 hónapon belül, III/IV-es fokozatú pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association) és kontrollálatlan szívritmuszavart (pacemakerrel vagy pitvarfibrillációval rendelkező, de jól működő személyek szabályozott pulzusszám megengedett); 14. EKG-változások vagy a kórelőzmény a vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt; QTcF intervallum > 480 ms szűréskor; intraventrikuláris vezetési blokkal rendelkező alanyoknál (QRS-intervallum > 120 ms) a szponzor jóváhagyásával a QTc-intervallum helyett a JTc-intervallum is használható (ilyen esetekben a JTc-nek ≤ 340 ms-nak kell lennie); 15. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés nyomás > 160 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 100 Hgmm az optimális orvosi kezelést követően), vagy a kórelőzményében hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia szerepel; 16. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B vagy C fokozatú májcirrhosis esetén.

     17. A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül jelentős műtéten (koponya-, mellkasi vagy laparotómia) esett át, vagy a vizsgálati kezelési időszak alatt jelentős műtéten esik át; 18. Terhes vagy szoptató nők, illetve alanyok, akik várhatóan teherbe esnek vagy szülnek a vizsgálati időszak alatt, a szűrővizsgálattól a biztonsági utóellenőrző látogatásig (férfi alanyok esetében 90 nappal az utolsó adag után); 19. sugárkezelésben részesült a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. Az alanyoknak teljesen fel kell gyógyulniuk a sugárterápiával összefüggő toxicitásból, kortikoszteroid kezelés nélkül, és ki kell zárni a sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladást. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív sugárterápiája esetén 2 hetes kimosási időszak megengedett; 20. Anamnézisében kalcium- és foszfor-anyagcsere-zavarok vagy szisztémás elektrolit-anyagcsere-kiegyensúlyozatlanság szerepel a lágy szövetek méhen kívüli meszesedésével együtt (kivéve a lágy szövetek, például bőr, vesék, inak vagy erek meszesedését, sérülés, betegség vagy betegség által okozott szisztémás elektrolit-anyagcsere-egyensúlyzavar nélkül). öreg kor); 21. Szemészeti vizsgálattal igazolt, klinikailag jelentős szaruhártya vagy retina betegségek; 22. A vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) használt bármilyen erős CYP3A4 inhibitort (a részleteket lásd az A. függelékben) vagy induktort. A ketokonazol külső használatra megengedett; 23. A pemigatinibre vagy a pemigatinib segédanyagaira adott ismert allergiás reakciók esetén; 24. Nem tudja vagy nem akarja lenyelni a pemigatinibet, vagy jelentős emésztőrendszeri betegségben szenved, amely megzavarhatja a felszívódást, az anyagcserét vagy a kiválasztást; 25. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében D-vitamin-hiány szerepel, akiknek szuprafiziológiás dózisú D-vitaminra van szükségük (kivéve az étrendi D-vitamin-kiegészítőket); 26. Egyéb akut vagy krónikus betegségek, pszichiátriai rendellenességek vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer beadásával kapcsolatos fokozott kockázatot eredményezhetnek, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint kizárhatják a betegeket a vizsgálatból.