Uno studio clinico a braccio singolo su pemigatinib nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

I soggetti devono firmare un ICF scritto prima dell'attuazione di qualsiasi procedura relativa allo studio;

1. Età ≥ 18 anni;
2. Pazienti con NSCLC in stadio IIIB-IIIC o stadio IV non resecabile confermato istologicamente o citologicamente (stadiato secondo l'ottava edizione della classificazione TNM per il cancro del polmone pubblicata dall'Associazione internazionale per lo studio del cancro del polmone e dall'American Joint Committee on Cancer);
3. Avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1;
4. Con alterazioni FGFR 1-3 istologicamente confermate, incluse ma non limitate ad amplificazione, mutazione, fusione/riarrangiamento, ecc.;
5. Hanno fallito le terapie standard di seconda linea e superiori. I pazienti con mutazioni EGFR-sensibili o positivi per riarrangiamenti ALK/ROS1 devono ricevere almeno una linea di trattamento con inibitori EGFR/ALK/ROS1 (i pazienti con mutazioni EGFR-sensibili che hanno ricevuto un TKI di prima o seconda generazione devono fallire il trattamento con un TKI di terza generazione (ad es. osimertinib) se sono positivi per le mutazioni T790M); Nota: i pazienti che hanno una ricaduta entro 6 mesi dopo un intervento chirurgico radicale o chemioradioterapia radicale concomitante possono essere arruolati se hanno fallito almeno una linea di terapia sistematica dopo la ricaduta.
6. Nessun uso precedente di farmaci multi-target a piccole molecole mirati alla via FGFR (inclusi anlotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, bevacizumab, Endostar, ecc.);
7. Punteggio dello stato delle prestazioni fisiche ECOG di 0-1;
8. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi;
9. Possono essere arruolati pazienti con metastasi cerebrali asintomatici o con sintomi stabili dopo trattamento locoregionale purché:

1) Avere lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale; 2) Assenza di sintomi a carico del sistema nervoso centrale o aggravamento dei sintomi per almeno 2 settimane; 3) Non è necessario il trattamento con glucocorticoidi o interrompere il trattamento con glucocorticoidi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale.

10. Pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa una settimana prima dell'arruolamento nello studio con la loro tossicità correlata alla radioterapia ridotta al grado 1 o inferiore (CTCAE5.0) possono essere iscritti.

11. Per la prova di funzioni organiche sufficienti, i soggetti devono soddisfare i seguenti parametri di laboratorio:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L senza uso di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;
2. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L senza trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni;
3. Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;

4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale

   > ULN, bilirubina diretta ≤ ULN;

5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALT o AST ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche);

6. Creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min;
7. Buona funzione della coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN. (Per i soggetti che ricevono una terapia anticoagulante, è accettabile un PT compreso nell'intervallo proposto per il farmaco anticoagulante).

12. Le donne in età fertile devono ottenere un risultato negativo al test di gravidanza sulle urine o sul siero eseguito entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale (ciclo 1, giorno 1). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere identificato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non fertile sono definite come quelle che non hanno avuto le mestruazioni da almeno 1 anno o che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; 13. Tutti i soggetti a rischio di concepimento (compresi i loro partner) devono utilizzare contraccettivi con un tasso annuo di fallimento inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (o 180 giorni dopo l'ultima dose di il farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

• 1. Diagnosi di tumori maligni diversi dal carcinoma polmonare non a piccole cellule entro 5 anni prima della prima dose, esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicalmente curato, carcinoma cutaneo a cellule squamose e/o carcinoma radicalmente asportato in situ; 2. Trattati in precedenza con inibitori selettivi dell'FGFR; 3. Avere ricevuto qualsiasi altro trattamento farmacologico sperimentale o aver partecipato a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale, o aver ricevuto un trattamento farmacologico antitumorale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale (incluso il farmaco cinese erboristeria con indicazioni antitumorali); 4. Non essersi ripresi (ovvero, aver raggiunto ≤ grado 1 o lo stato basale, escluse astenia e alopecia) da tossicità e/o complicanze causate da qualsiasi intervento prima dell'inizio del trattamento; 5. Con metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili se la malattia è stabile (nessuna evidenza di progressione di imaging in almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio), non vi è evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione su imaging ripetuto e corticosteroidi non sono richiesti in almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con meningite carcinomatosa dovrebbero essere esclusi indipendentemente dalla loro stabilità clinica; 6. Durante la gravidanza o l'allattamento; 7. Storia nota di allotrapianto o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; 8. Soggetti con parametri di laboratorio anormali elencati di seguito:

  1. Fosfato sierico > ULN;
  2. Il calcio sierico supera il range normale o la concentrazione di calcio corretta per l'albumina sierica supera il range normale quando l'albumina sierica supera il range normale;

  3. Livello di potassio < limite inferiore della norma (LLN); i livelli di potassio possono essere corretti mediante integratori durante lo screening.

     9. Con anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o confermata con risultati positivi ai test immunitari; 10. Presenza di infezione grave in fase attiva o con scarso controllo clinico; 11. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico con evidenti sintomi clinici che richiedono drenaggio; 12. Infezione acuta o cronica attiva da epatite B o C; DNA del virus dell'epatite B (HBV) > 2000 UI/mL o 104 copie/mL; RNA del virus dell'epatite C (HCV) > 103 copie/mL; antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e anticorpi anti-HCV positivi contemporaneamente. Possono essere arruolati coloro che presentano parametri rilevanti inferiori ai criteri sopra indicati dopo trattamento antivirale nucleotidico; 13. Con malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima dose, insufficienza cardiaca congestizia di grado III/IV (New York Heart Association) e aritmia non controllata (soggetti con pacemaker o con fibrillazione atriale ma buona è consentita la frequenza cardiaca controllata); 14. Con alterazioni dell'ECG o anamnesi considerate clinicamente significative dallo sperimentatore; intervallo QTcF > 480 ms allo screening; per i soggetti con blocco di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 ms), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto dell'intervallo QTc previa approvazione dello sponsor (in tali casi, JTc deve essere ≤ 340 ms); 15. Con ipertensione non controllata (pressione sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg dopo il trattamento medico ottimale), o una storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva; 16. Con encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi epatica con grado Child-Pugh B o C.

     17. Avere subito un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o riceverà un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di trattamento in studio; 18. Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti che dovrebbero concepire o partorire durante il periodo di studio dalla visita di screening al completamento della visita di follow-up di sicurezza (90 giorni dopo l'ultima dose per i soggetti di sesso maschile); 19. - Hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale. I soggetti devono essere completamente guariti dalla tossicità correlata alla radioterapia, senza necessità di trattamento con corticosteroidi, e deve essere esclusa la polmonite da radiazioni. Per la radioterapia palliativa per malattie diverse dal SNC, è consentito un periodo di sospensione di 2 settimane; 20. Avere una storia di disturbi del metabolismo del calcio e del fosforo o squilibrio del metabolismo degli elettroliti sistemico con calcificazione ectopica dei tessuti molli (esclusa la calcificazione dei tessuti molli come pelle, reni, tendini o vasi sanguigni senza squilibrio del metabolismo degli elettroliti sistemico causato da lesioni, malattie e vecchiaia); 21. Malattie corneali o retiniche clinicamente significative confermate da esame oftalmologico; 22. Avere utilizzato qualsiasi potente inibitore del CYP3A4 (vedere l'Appendice A per i dettagli) o induttore entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose del farmaco sperimentale. Il ketoconazolo è consentito per uso esterno; 23. Con reazioni allergiche note a pemigatinib o agli eccipienti di pemigatinib; 24. Incapace o riluttante a deglutire pemigatinib o soffre di malattie significative dell'apparato digerente che possono interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione; 25. Soggetti con una storia di carenza di vitamina D che richiedono una dose sovrafisiologica di vitamina D (ad eccezione dei supplementi dietetici di vitamina D); 26. Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o anomalie di laboratorio che possono comportare un aumento del rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di farmaci sperimentali o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e escludere i pazienti dallo studio a giudizio dello sperimentatore.