Jednoramienne badanie kliniczne pemigatynibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą podpisać pisemną ICF przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;

1. Wiek ≥ 18 lat;
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnym NSCLC w stopniu zaawansowania IIIB-IIIC lub IV (według 8. edycji klasyfikacji TNM dla raka płuc opublikowanej przez International Association for the Study of Lung Cancer i American Joint Committee on Cancer);
3. Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST v1.1;
4. Z histologicznie potwierdzonymi zmianami FGFR 1-3, w tym między innymi amplifikacją, mutacją, fuzją/rearanżacją itp.;
5. Nieudane terapie drugiego rzutu i ponadstandardowe. Pacjenci z mutacjami wrażliwymi na EGFR lub z dodatnimi wynikami rearanżacji ALK/ROS1 powinni otrzymać co najmniej jedną linię leczenia inhibitorem EGFR/ALK/ROS1 (Pacjenci z mutacjami wrażliwymi na EGFR, którzy otrzymali TKI pierwszej lub drugiej generacji, powinni otrzymać niepowodzenie leczenie TKI trzeciej generacji (np. ozymertynibem), jeśli są dodatnie pod względem mutacji T790M); Uwaga: Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy po radykalnej operacji lub jednoczesnej radykalnej chemioradioterapii, mogą zostać włączeni do badania, jeśli po nawrocie nie powiodła się co najmniej jedna linia systematycznego leczenia.
6. Brak wcześniejszego stosowania małocząsteczkowych leków wielocelowych ukierunkowanych na szlak FGFR (w tym anlotynibu, lenwatynibu, sorafenibu, apatynibu, bewacyzumabu, Endostar itp.);
7. Ocena sprawności fizycznej ECOG 0-1;
8. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;
9. Pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy są bezobjawowi lub mają stabilne objawy po leczeniu lokoregionalnym, mogą zostać włączeni, o ile:

1) mieć mierzalne zmiany chorobowe poza ośrodkowym układem nerwowym; 2) brak objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego lub nasilenia objawów przez co najmniej 2 tygodnie; 3) nie wymagają leczenia glikokortykosteroidami ani nie przerywają leczenia glikokortykosteroidami na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

10. Pacjenci, którzy ukończyli paliatywną radioterapię na tydzień przed włączeniem do badania, u których toksyczność związana z radioterapią została zmniejszona do stopnia 1. lub niższego (CTCAE5.0) można się zapisać.

11. W celu wykazania wystarczających funkcji narządów, badani muszą spełniać następujące parametry laboratoryjne:

1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni;
2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni;
3. Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;

4. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita

   > GGN, bilirubina bezpośrednia ≤ GGN;

5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT)

   ≤ 2,5 × GGN (AlAT lub AspAT ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby);

6. Kreatynina we krwi ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min;
7. Dobra funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN. (Dla pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe dopuszczalne jest PT w zakresie proponowanym dla leku przeciwkrzepliwego).

12. Kobiety w wieku rozrodczym powinny uzyskać negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy wykonanego w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być zidentyfikowany jako negatywny, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie miesiączkowały przez co najmniej 1 rok lub które przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię; 13. Wszystkie osoby z grupy ryzyka poczęcia (w tym ich partnerzy) powinny stosować środki antykoncepcyjne o rocznym wskaźniku niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki lek chemioterapeutyczny).

Kryteria wyłączenia:

• 1. Z rozpoznaniem nowotworu złośliwego innego niż niedrobnokomórkowy rak płuca w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyłączeniem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ radykalnie wyciętego; 2. Wcześniej leczonych selektywnymi inhibitorami FGFR; 3. Otrzymali jakąkolwiek inną terapię badanego leku lub uczestniczyli w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub otrzymali leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku (w tym chińską ziołolecznictwo ze wskazaniami przeciwnowotworowymi); 4. nie wyzdrowiały (tj. osiągnęły ≤ stopień 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem astenii i łysienia) po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia; 5. Ze znanymi objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli choroba jest stabilna (brak dowodów progresji w badaniach obrazowych na co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku), nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu w powtarzanych badaniach obrazowych, a kortykosteroidy nie są wymagane na co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych należy wykluczyć niezależnie od ich stabilności klinicznej; 6. Podczas ciąży lub laktacji; 7. Znana historia allotransplantacji lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych; 8. Osoby z nieprawidłowymi parametrami laboratoryjnymi wymienionymi poniżej:

  1. Fosforan w surowicy > GGN;
  2. Stężenie wapnia w surowicy przekracza normalny zakres lub stężenie wapnia skorygowane o albuminy w surowicy przekracza normalny zakres, gdy albumina w surowicy przekracza normalny zakres;

  3. Stężenie potasu < dolna granica normy (DGN); poziom potasu można skorygować suplementami podczas badań przesiewowych.

     9. Ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzoną pozytywnymi wynikami testów immunologicznych; 10. Obecność ciężkiego zakażenia w fazie aktywnej lub ze słabą kontrolą kliniczną; 11. Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy z wyraźnymi objawami klinicznymi wymagającymi drenażu; 12. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub C; DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 2000 IU/ml lub 104 kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) > 103 kopii/ml; jednocześnie dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty-HCV. Do rekrutacji mogą zostać przyjęci ci, którzy po nukleotydowym leczeniu przeciwwirusowym mają odpowiednie parametry niższe od powyższych kryteriów; 13. Z klinicznie istotnymi lub niekontrolowanymi chorobami serca, w tym niestabilną dusznicą bolesną, ostrym zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, zastoinową niewydolnością serca III/IV stopnia (New York Heart Association) i niekontrolowaną arytmią (osoby z rozrusznikami serca lub z migotaniem przedsionków, ale dobrze dozwolone jest kontrolowane tętno); 14. Ze zmianami w zapisie EKG lub wywiadem lekarskim uznanymi przez badacza za istotne klinicznie; odstęp QTcF > 480 ms podczas badania przesiewowego; u osób z blokiem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 ms) zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc po uzyskaniu zgody sponsora (w takich przypadkach JTc musi wynosić ≤ 340 ms); 15. Z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg po optymalnym leczeniu) lub przełomem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową w wywiadzie; 16. Z encefalopatią wątrobową, zespołem wątrobowo-nerkowym lub marskością wątroby stopnia B lub C wg skali Childa-Pugha.

     17. Przeszli poważną operację (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub zostaną poddani poważnej operacji podczas okresu leczenia w ramach badania; 18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby, które mogą zajść w ciążę lub urodzić w okresie badania od wizyty przesiewowej do zakończenia wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (90 dni po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku mężczyzn); 19. Otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci muszą być całkowicie wyleczeni z toksyczności związanej z radioterapią, bez potrzeby leczenia kortykosteroidami i należy wykluczyć popromienne zapalenie płuc. W przypadku radioterapii paliatywnej w przypadku chorób innych niż OUN dopuszcza się 2-tygodniowy okres wymywania; 20. u pacjenta występowały w wywiadzie zaburzenia metabolizmu wapnia i fosforu lub zaburzenia ogólnoustrojowego metabolizmu elektrolitów z ektopowym zwapnieniem tkanek miękkich (z wyłączeniem zwapnień tkanek miękkich, takich jak skóra, nerki, ścięgna lub naczynia krwionośne bez ogólnoustrojowego zaburzenia metabolizmu elektrolitów spowodowanego urazem, chorobą i podeszły wiek); 21. Klinicznie istotne choroby rogówki lub siatkówki potwierdzone badaniem okulistycznym; 22. Zażyli jakikolwiek silny inhibitor CYP3A4 (szczegóły w Załączniku A) lub induktor w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Ketokonazol jest dozwolony do użytku zewnętrznego; 23. ze znanymi reakcjami alergicznymi na pemigatynib lub substancje pomocnicze pemigatynibu; 24. Nie mogą lub nie chcą połykać pemigatynibu lub cierpią na poważne choroby układu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie; 25. Osoby z niedoborem witaminy D w wywiadzie, które wymagają ponadfizjologicznej dawki witaminy D (z wyjątkiem dietetycznych suplementów witaminy D); 26. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą skutkować zwiększonym ryzykiem związanym z udziałem w badaniu lub podawaniem eksperymentalnego leku lub zakłócać interpretację wyników badania i dyskwalifikować pacjentów z badania w ocenie badacza.