Un estudio clínico de un solo brazo de pemigatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben firmar un ICF por escrito antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con el estudio;

1. Edad ≥ 18 años;
2. Pacientes con CPCNP en estadio IIIB-IIIC o estadio IV no resecable confirmado histológica o citológicamente (estadificado de acuerdo con la 8.ª edición de la clasificación TNM para el cáncer de pulmón publicada por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer);
3. Tener al menos una lesión medible según RECIST v1.1;
4. Con alteraciones de FGFR 1-3 histológicamente confirmadas, que incluyen pero no se limitan a amplificación, mutación, fusión/reordenamiento, etc.;
5. Han fallado las terapias de segunda línea y superiores a las estándar. Los pacientes que tienen mutaciones sensibles a EGFR o que son positivos para los reordenamientos de ALK/ROS1 deben recibir al menos una línea de tratamiento con inhibidores de EGFR/ALK/ROS1 (los pacientes con mutaciones sensibles a EGFR que han recibido un TKI de primera o segunda generación deben fallar en el tratamiento). tratamiento con un TKI de tercera generación (p. ej., osimertinib) si son positivos para mutaciones T790M); Nota: Los pacientes que tienen una recaída dentro de los 6 meses posteriores a una cirugía radical o quimiorradioterapia simultánea radical pueden inscribirse si han fallado al menos una línea de terapia sistemática después de la recaída.
6. Sin uso previo de fármacos multiobjetivo de molécula pequeña dirigidos a la vía FGFR (incluidos anlotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, bevacizumab, Endostar, etc.);
7. puntuación de estado de rendimiento físico ECOG de 0-1;
8. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses;
9. Los pacientes con metástasis cerebrales que son asintomáticos o tienen síntomas estables después del tratamiento locorregional pueden inscribirse siempre que:

1) Tener lesiones medibles fuera del sistema nervioso central; 2) No tener síntomas del sistema nervioso central o ningún agravamiento de los síntomas durante al menos 2 semanas; 3) No necesita tratamiento con glucocorticoides o suspende el tratamiento con glucocorticoides dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación.

10. Pacientes que hayan completado la radioterapia paliativa una semana antes de la inscripción en el estudio con su toxicidad relacionada con la radioterapia reducida a grado 1 o inferior (CTCAE5.0) se puede inscribir.

11 Para la evidencia de funciones de órganos suficientes, los sujetos deberán cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días;
2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días;
3. Hemoglobina > 9 g/dL sin transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días;

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); o bilirrubina total

   > LSN, bilirrubina directa ≤ LSN;

5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALT o AST ≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepática);

6. Creatinina en sangre ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min;
7. Buena función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN. (Para los sujetos que reciben una terapia anticoagulante, es aceptable un PT dentro del rango propuesto para el fármaco anticoagulante).

12. Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o suero realizada dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación (ciclo 1, día 1). Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se puede identificar como negativo, se necesita una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no han tenido menstruaciones durante al menos 1 año o que se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía; 13 Todos los sujetos con riesgo de concepción (incluidas sus parejas) deberán utilizar anticonceptivos con una tasa de fracaso anual inferior al 1 % durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última dosis del fármaco en investigación (o 180 días después de la última dosis de el fármaco de quimioterapia).

Criterio de exclusión:

• 1. Diagnosticados con tumores malignos que no sean cáncer de pulmón de células no pequeñas dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo carcinoma cutáneo de células basales curado radicalmente, carcinoma cutáneo de células escamosas y/o carcinoma in situ resecado radicalmente; 2. Previamente tratados con inhibidores selectivos de FGFR; 3. Haber recibido cualquier otro tratamiento farmacológico en investigación o haber participado en otro ensayo clínico intervencionista en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación, o haber recibido tratamiento con fármacos antitumorales en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación medicina herbaria con indicaciones antitumorales); 4. No haberse recuperado (es decir, alcanzando ≤ grado 1 o el estado inicial, excluyendo astenia y alopecia) de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes del inicio del tratamiento; 5. Con metástasis sintomática conocida del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles si la enfermedad es estable (sin evidencia de progresión por imágenes en al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio), no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento en imágenes repetidas y corticosteroides no se requieren en al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con meningitis carcinomatosa deben excluirse independientemente de su estabilidad clínica; 6. Durante el embarazo o la lactancia; 7. Antecedentes conocidos de alotrasplante o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas; 8. Sujetos con parámetros de laboratorio anormales enumerados a continuación:

  1. Fosfato sérico > LSN;
  2. El calcio sérico excede el rango normal, o la concentración de calcio corregida para la albúmina sérica excede el rango normal cuando la albúmina sérica excede el rango normal;

  3. Nivel de potasio <límite inferior normal (LLN); los niveles de potasio se pueden corregir con suplementos en la selección.

     9. Con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o confirmado con resultados positivos en las pruebas inmunitarias; 10 Presencia de infección grave en fase activa o con mal control clínico; 11 Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos evidentes que requieran drenaje; 12. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C activa; ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > 2000 UI/mL o 104 copias/mL; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) > 103 copias/mL; Antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) y anticuerpos anti-HCV positivos al mismo tiempo. Aquellos que tengan parámetros relevantes inferiores a los criterios anteriores después del tratamiento antiviral de nucleótidos pueden inscribirse; 13 Con cardiopatías clínicamente significativas o no controladas, incluyendo angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV (New York Heart Association) y arritmia no controlada (sujetos con marcapasos o con fibrilación auricular pero bien se permite la frecuencia cardíaca controlada); 14 Con cambios en el ECG o antecedentes médicos considerados clínicamente significativos por el investigador; Intervalo QTcF > 480 ms en la selección; para sujetos con bloqueo de conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 ms), se puede utilizar el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc con la aprobación del patrocinador (en tales casos, JTc debe ser ≤ 340 ms); 15. Con hipertensión no controlada (presión sistólica > 160 mmHg o presión diastólica > 100 mmHg después del tratamiento médico óptimo), o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; dieciséis. Con encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis hepática con grado B o C de Child-Pugh.

     17. Haber recibido una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o recibirá una cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio; 18. Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos que se espera que conciban o den a luz durante el período de estudio desde la visita de selección hasta la finalización de la visita de seguimiento de seguridad (90 días después de la última dosis para sujetos masculinos); 19 Haber recibido radioterapia en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación. Los sujetos deben estar completamente recuperados de la toxicidad relacionada con la radioterapia, sin necesidad de tratamiento con corticosteroides, y se debe excluir la neumonitis por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, se permite un período de lavado de 2 semanas; 20 Tiene antecedentes de trastornos del metabolismo del calcio y el fósforo o desequilibrio del metabolismo de los electrolitos sistémicos con calcificación ectópica de los tejidos blandos (excluyendo la calcificación de los tejidos blandos como la piel, los riñones, los tendones o los vasos sanguíneos sin desequilibrio del metabolismo de los electrolitos sistémicos causado por una lesión, enfermedad y vejez); 21 Enfermedades de la córnea o de la retina clínicamente significativas confirmadas por examen oftalmológico; 22. Haber usado cualquier inhibidor potente de CYP3A4 (consulte el Apéndice A para obtener detalles) o inductor dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco en investigación. El ketoconazol está permitido para uso externo; 23 Con reacciones alérgicas conocidas a pemigatinib o excipientes de pemigatinib; 24 No puede o no quiere tragar pemigatinib o padece enfermedades importantes del sistema digestivo que pueden interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción; 25 Sujetos con antecedentes de deficiencia de vitamina D que requieren una dosis suprafisiológica de vitamina D (excepto suplementos dietéticos de vitamina D); 26 Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o anormalidades de laboratorio que pueden resultar en un mayor riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración de medicamentos en investigación o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y descalificar a los pacientes del estudio a juicio del investigador.