Jednoramenná klinická studie pemigatinibu v léčbě pokročilých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí podepsat písemný ICF před implementací jakýchkoli postupů souvisejících se studií;

1. Věk ≥ 18 let;
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním stadiem IIIB-IIIC nebo stadiem IV NSCLC (stadium stadia podle 8. vydání TNM klasifikace pro rakovinu plic publikované Mezinárodní asociací pro studium rakoviny plic a American Joint Committee on Cancer);
3. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST v1.1;
4. S histologicky potvrzenými změnami FGFR 1-3, včetně, aniž by byl výčet omezující, amplifikace, mutace, fúze/přeskupení atd.;
5. Selhala léčba druhé linie a nadstandardní terapie. Pacienti, kteří mají mutace citlivé na EGFR nebo jsou pozitivní na přeuspořádání ALK/ROS1, by měli dostat alespoň jednu linii léčby inhibitory EGFR/ALK/ROS1 (Pacienti s mutacemi citlivými na EGFR, kteří dostali TKI první nebo druhé generace, by neměli léčba TKI třetí generace (např. osimertinib), pokud jsou pozitivní na mutace T790M); Poznámka: Pacienti, kteří mají relaps do 6 měsíců po radikální operaci nebo radikální souběžné chemoradioterapii, mohou být zařazeni, pokud po relapsu selhali alespoň v jedné linii systematické terapie.
6. Žádné předchozí použití malomolekulárních vícecílových léčiv zacílených na dráhu FGFR (včetně anlotinibu, lenvatinibu, sorafenibu, apatinibu, bevacizumabu, Endostaru atd.);
7. skóre fyzického výkonu podle ECOG 0-1;
8. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce;
9. Pacienti s mozkovými metastázami, kteří jsou asymptomatičtí nebo mají stabilní příznaky po lokoregionální léčbě, mohou být zařazeni, pokud:

1) Mít měřitelné léze mimo centrální nervový systém; 2) Nemít žádné příznaky centrálního nervového systému nebo žádné zhoršení příznaků po dobu alespoň 2 týdnů; 3) Nepotřebujte léčbu glukokortikoidy nebo ukončete léčbu glukokortikoidy do 7 dnů před první dávkou hodnoceného léku.

10. Pacienti, kteří dokončili paliativní radioterapii týden před zařazením do studie s jejich toxicitou související s radioterapií sníženou na stupeň 1 nebo nižší (CTCAE5.0). lze zapsat.

11. Pro průkaz dostatečných funkcí orgánů musí subjekty splňovat následující laboratorní parametry:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech;
2. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech;
3. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech;

4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); nebo celkový bilirubin

   > ULN, přímý bilirubin ≤ ULN;

5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT)

   ≤ 2,5 × ULN (ALT nebo AST ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami);

6. Kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 50 ml/min;
7. Dobrá koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN. (Pro subjekty, které dostávají antikoagulační terapii, je přijatelná PT v rozmezí navrhovaném pro antikoagulační léčivo).

12. Ženy ve fertilním věku získají negativní výsledek těhotenského testu moči nebo séra provedeného do 3 dnů před první dávkou hodnoceného léku (cyklus 1, den 1). Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči identifikovat jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou definovány jako ženy, které neměly menstruaci alespoň 1 rok nebo které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; 13. Všechny subjekty s rizikem početí (včetně jejich partnerů) musí používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu léčby až do 120 dnů po poslední dávce hodnoceného léku (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapeutický lék).

Kritéria vyloučení:

• 1. Diagnostikované maligní nádory jiné než nemalobuněčný karcinom plic během 5 let před první dávkou, s výjimkou radikálně vyléčeného kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ; 2. Dříve léčeni selektivními inhibitory FGFR; 3. Podstoupili jakoukoli jinou hodnocenou drogovou léčbu nebo se účastnili jiné intervenční klinické studie během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léčiva nebo jste podstoupili protinádorovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léčiva (včetně čínské bylinné léky s protinádorovými indikacemi); 4. se nezotavil (tj. nedosáhli ≤ stupně 1 nebo výchozího stavu, vyjma astenie a alopecie) z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoli zásahem před zahájením léčby; 5. Se známými symptomatickými metastázami centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidou. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud je onemocnění stabilní (žádné zobrazovací známky progrese alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby), neexistují žádné důkazy o nových nebo zvětšujících se mozkových metastázách při opakovaném zobrazování a kortikosteroidy nejsou vyžadovány alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby. Pacienti s karcinomatózní meningitidou by měli být vyloučeni bez ohledu na jejich klinickou stabilitu; 6. Během těhotenství nebo kojení; 7. Známá anamnéza alotransplantace nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk; 8. Subjekty s abnormálními laboratorními parametry uvedenými níže:

  1. Sérový fosfát > ULN;
  2. Sérový vápník překračuje normální rozmezí nebo koncentrace vápníku korigovaná na sérový albumin překračuje normální rozmezí, když sérový albumin překračuje normální rozmezí;

  3. Hladina draslíku < spodní hranice normálu (LLN); hladiny draslíku lze upravit pomocí doplňků při screeningu.

     9. se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo potvrzená s pozitivními výsledky imunitních testů; 10. Přítomnost závažné infekce v aktivní fázi nebo se špatnou klinickou kontrolou; 11. Pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek se zjevnými klinickými příznaky, které vyžadují drenáž; 12. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C; DNA viru hepatitidy B (HBV) > 2000 IU/ml nebo 104 kopií/ml; RNA viru hepatitidy C (HCV) > 103 kopií/ml; povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a anti-HCV protilátka pozitivní současně. Mohou být zařazeni ti, kteří mají relevantní parametry nižší než výše uvedená kritéria po nukleotidové antivirové léčbě; 13. S klinicky významnými nebo nekontrolovanými srdečními chorobami, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou, městnavého srdečního selhání stupně III/IV (New York Heart Association) a nekontrolované arytmie (jedinci s kardiostimulátorem nebo s fibrilací síní, ale dobře řízená srdeční frekvence je povolena); 14. se změnami EKG nebo anamnézou, které zkoušející považuje za klinicky významné; QTcF interval > 480 ms při screeningu; u subjektů s blokádou intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 ms) může být po schválení zadavatelem místo intervalu QTc použit interval JTc (v takových případech musí být JTc ≤ 340 ms); 15. s nekontrolovanou hypertenzí (systolický tlak > 160 mmHg nebo diastolický tlak > 100 mmHg po optimální léčbě) nebo s anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; 16. S jaterní encefalopatií, hepatorenálním syndromem nebo cirhózou jater s Child-Pugh stupněm B nebo C.

     17. podstoupili velký chirurgický zákrok (kraniotomii, thorakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo podstoupí rozsáhlou operaci během období studijní léčby; 18. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty, u kterých se očekává, že otěhotní nebo porodí během období studie od screeningové návštěvy do dokončení bezpečnostní následné návštěvy (90 dní po poslední dávce pro mužské subjekty); 19. Podstoupili radioterapii během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného léku. Subjekty musí být zcela zotaveny z toxicity související s radioterapií, bez nutnosti léčby kortikosteroidy a musí být vyloučena radiační pneumonitida. Pro paliativní radioterapii u nemocí jiných než CNS je povoleno 2týdenní vymývací období; 20. Máte v anamnéze poruchy metabolismu vápníku a fosforu nebo nerovnováhu systémového metabolismu elektrolytů s ektopickou kalcifikací měkkých tkání (s výjimkou kalcifikace měkkých tkání, jako je kůže, ledviny, šlachy nebo cévy bez systémové nerovnováhy metabolismu elektrolytů způsobené úrazem, nemocí a starý věk); 21. Klinicky významná onemocnění rohovky nebo sítnice potvrzená oftalmologickým vyšetřením; 22. Užili jakýkoli silný inhibitor CYP3A4 (podrobnosti viz Příloha A) nebo induktor během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou hodnoceného léku. Ketokonazol je povolen pro vnější použití; 23. se známými alergickými reakcemi na pemigatinib nebo pomocné látky pemigatinibu; 24. nejste schopni nebo ochotni spolknout pemigatinib nebo trpíte závažnými onemocněními trávicího systému, které mohou narušovat absorpci, metabolismus nebo vylučování; 25. Subjekty s anamnézou nedostatku vitaminu D, kteří vyžadují suprafyziologickou dávku vitaminu D (kromě dietních doplňků vitaminu D); 26. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo laboratorní abnormality, které mohou vést ke zvýšenému riziku spojenému s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného léku nebo interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího diskvalifikovat pacienty ze studie.