Kvantitatiivinen US maksan steatoosin arvioimiseksi MAFLD:ssä UDFF:n kanssa

1. Tutkimus tausta

MAFLD (NAFLD) on yleisin aikuisten krooninen maksasairaus maailmassa, ja sitä sairastaa yli 30 % maailman väestöstä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että 55–80 prosentilla NAFLD-potilaista on tyypin 2 diabetes. Maksan steatoosin ominaisuuksien varhainen arviointi ja diagnoosi on ratkaisevan tärkeää oikea-aikaisessa hoidossa tai interventiossa maksafibroosin riskin vähentämiseksi ja taudin etenemisen estämiseksi MAFLD/NAFLD:ssä.

Tällä hetkellä maksan biopsiaa pidetään "kultastandardina" maksan steatoosin ja fibroosin tulehdusaktiivisuuden arvioinnissa, luokittelussa ja määrittämisessä. Maksabiopsialla on kuitenkin tiettyjä rajoituksia, kuten kipu, verenvuoto, infektio, sappivuoto, mikä johtaa kyvyttömyyteen käyttää laajasti ja toistaa maksabiopsiaa erityisesti potilaiden dynaamiseen arviointiin hoidon aikana.

Siksi maksan rasvapitoisuuden ei-invasiivinen diagnoosi on viime vuosina herättänyt paljon huomiota. Perinteinen ultraääni on yleisimmin käytetty kuvantamismenetelmä maksan steatoosin arvioinnissa. Perinteistä vatsan TT:tä voidaan käyttää myös rasvamaksadiagnoosissa, mutta sen herkkyys on samanlainen tai jopa pienempi kuin ultraääni, johon liittyy säteily, mikä rajoittaa sen käyttöä rasvamaksatutkimuksessa ja -arvioinnissa. Muita kuvantamismenetelmiä ovat magneettiresonanssispektroskopia (MRS) ja magneettinen resonanssikemiallinen siirtokoodaus (MRI). Magneettiresonanssispektroskopia (MRS) käyttää veden ja rasvan protonisignaalien välistä resonanssitaajuuden eroa protonitiheyden rasvafraktion (PDFF) mittaamiseen. MRI-PDFF liittyy läheisesti maksan rasvapitoisuuden histologiseen arviointiin ja on tällä hetkellä herkin ei-invasiivinen menetelmä maksan steatoosin havaitsemiseksi ja kvantifioimiseksi.

UDFF on uusi ja ainutlaatuinen teknologia maksan rasvapitoisuuden ei-invasiiviseen kvantifiointiin, joka on varustettu Siemens ACUSON Sequoia -ultraäänijärjestelmällä. UDFF lasketaan kahdesta parametriarvosta: vaimennuskertoimet (AC) ja takaisinsirontakertoimet (BSC). Nämä kaksi parametria määritetään vertaamalla takaisinsironneiden kaikusignaalien taajuussisältöä eri syvyyksillä kudoksen sisällä ja simuloidun kudoksen vertailumoduulia. Referenssimoduulin AC- ja BSC-arvojen tiedetään olevan kiinteitä. Vertailemalla kudosten vaimennus voidaan erottaa ja niiden AC voidaan arvioida. Kahden spektrin suhdetta ja moduulin vaihtovirtaa voidaan käyttää myös kudosnäytteiden takaisinsirontakertoimen arvioimiseen. BSC:n laskemisen ja arvioinnin jälkeen käytettiin ainutlaatuista matemaattista algoritmia arvioimaan kudosnäytteen UDFF-arvo 3 MHz:llä. Muunna BSC UDFF:ksi prosentteina käyttämällä erityistä algoritmia (P) (linearisoi 3 MHz:n BSC saadaksesi UDFF:n). Toisin kuin AC- ja BSC-arvot, erikoisalgoritmeilla saadulla UDFF:llä on lineaarinen suhde maksan rasvapitoisuuteen. Rasvapitoisuuden kasvaessa myös UDFF-indeksiarvo kasvaa.

UDFF voi nopeasti ja ei-invasiivisesti määrittää maksan rasvapitoisuuden sekunneissa rutiininomaisen vatsan ultraäänitutkimuksen aikana. Tämä tekniikka on ei-invasiivinen, kivuton, yksinkertainen ja luotettava, ja se edistää MAFLD:n diagnoosia ja dynaamista arviointia hoitoprosessin aikana, ja sillä on tärkeä rooli potilaan ennusteessa.

Maksan rasvakertymän (maksasolujen ilmapallomainen transformaatio) lisäksi maksafibroosi on tärkeä seurantaindikaattori MAFLD:n etenemiselle. Siemens Sequoia -ultraäänijärjestelmässä leikkausaaltoelalastografian (SWE) mittaus voidaan suorittaa samalla anturilla kuin UDFF-teknologialla, samanaikaisesti.

Koska MAFLD on sarja sairauksia, ja se voidaan yhdistää erilaisiin aineenvaihduntaan liittyviin komplikaatioihin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin, tyypin 2 diabetekseen, mikä johtaa MAFLD-hoidon monimutkaisuuteen. MAFLD:n alkuperäinen hoitosuunnitelma sisältää tällä hetkellä elämäntapamuutoksia, mukaan lukien ruokavalion ja liikunnan hallinnan ja lopulta painonpudotuksen. Painonpudotus, käytetystä menetelmästä riippumatta, korreloi vahvasti MAFLD:n histologisen paranemisen kanssa, ja jopa 5 %:n painonpudotus viittaa potilaiden rasvamaksan vähenemiseen.

Bariatrinen kirurgia (BS) on erittäin houkutteleva valinta vakavasti lihaville potilaille. Bariatrisen leikkauksen jälkeen voi esiintyä pitkäaikaista painonpudotusta (15–25 %) ja diabeteksen remissiota sekä kuolleisuutta, sydän- ja verisuonitapahtumia ja kasvainten esiintymistä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että bariatrinen kirurgia voi merkittävästi vähentää maksan NAFLD-aktiivisuuspisteitä (5:stä 1:een), ja 33,8 %:lla potilaista on vähentynyt maksafibroosi. Koska maksan biopsiaa käytetään maksan histologisten muutosten arvioimiseen NAFLD/MAFLD-havainnossa bariatrisen leikkauksen aikana, maksabiopsiaa ei voida käyttää laajalti ja havaita toistuvasti sen invasiivisen luonteen ja havaitsejien patologisen arvioinnin erojen vuoksi. Etenkin potilaille hoidon ja seurannan aikana joustavaa dynaamista arviointia on vaikea saavuttaa.

Tämä tutkimus suorittaa yksityiskohtaisen analyysin maksan ultraääniominaisuuksista potilailla, jotka suunnittelevat bariatrista leikkausta. Käyttämällä UDFF+SWE-teknologiaa ehdotetaan uutta menetelmää yksinkertaisen rasvamaksan, rasvahepatiitin, rasvamaksafibroosin ja siihen liittyvän kirroosin MAFLD-luokitusdiagnoosin ei-invasiiviseen arviointiin. Selvitetään ylipainoisten ja liikalihavien MAFLD-potilaiden ilmaantuvuutta ja riskitekijöitä sekä laihdutushoidon käänteistä vaikutusta MAFLD:hen lihavilla potilailla.

2 Tutkimustavoitteet

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida UDFF:ää prospektiivisesti maksan rasvapitoisuuden havaitsemiseksi ja maksan rasvapitoisuuden määrittämiseksi, ja samalla arvioida SWE:tä maksafibroosin havaitsemiseksi käyttämällä DAX-koetinta potilailla, jotka suunnittelevat bariatrista leikkausta. UDFF-teknologian ja elastisen leikkausaaltotekniikan avulla ehdotetaan uutta ei-invasiivista ultraääniarviointimenetelmää yksinkertaisen rasvamaksan, rasvahepatiitin, rasvamaksafibroosin ja siihen liittyvän kirroosin MAFLD-luokitusdiagnoosiin.

3 Tutkimuspöytäkirja

UDFF-tekniikkaa käytettiin maksan rasvafraktion havaitsemiseen potilailla, jotka suunnittelevat bariatrista leikkausta, kun taas SWE:tä käytettiin maksan jäykkyyden seurantaan. Patologista diagnoosia käytettiin kultaisena standardina määrittämään korrelaatio relevanttien piirteiden ja fibroosin, tulehdusluokituksen ja steatoosiluokituksen välillä. Useita regressioyhtälöitä muodostettiin UDFF-pisteiden muodostamiseksi eriasteisille MAFLD:lle ja eri luokittelun diagnostisille kynnyksille. Analysoi sen diagnostista tehokkuutta sisäisten ja ulkoisten varmennusmenetelmien avulla.

Jokaiselle osallistujalle tehdään ultraäänitutkimus (UDFF+ SWE) ennen bariatrista leikkausta ja 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta leikkauksen jälkeen.

3.1 Huomioi kohdat

3.1.1 Yleisen kliinisen tiedon kerääminen

Sukupuoli, ikä, pituus, paino, vyötärö, BMI, verenpaine, hepatiittihistoria, diabetes, viruslääkitys.

Alkoholin juontihistoria (laskentakaava: päivittäinen alkoholin saanti (grammaa) = alkoholin kulutus (millilitraa) × alkoholipitoisuus (%) × alkoholin ominaispaino (0,8)

3.1.2 Seerumin biokemialliset parametrit 3.1.2.1 Verikoe: RBC (punasolut), HGB (hemoglobiini), WBC (valkosolut) NEUT % (neutrofiiliprosentti), PLT (verihiutaleiden määrä); 3.1.2.2 Seerumin TB (kokonaisbilirubiini), DB (suora bilirubiini), IB (epäsuora bilirubiini), ALB (albumiini), AST (aspartaattiaminotransferaasi), ALT (alaniiniaminotransferaasi), GGT (γ-glutamyylitranspeptidaasi, ALP (alkalinen fosfataasi) ); SCr (veren kreatiniini), UA (veren virtsahappo); TG (triglyseridit), CHOL (kokonaiskolesteroli), HDL-C (korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli), LDL-C (pienitiheyksinen lipoproteiinikolesteroli); glukoosi, insuliini, GHb (glykoitu hemoglobiini); 3.1.2.3 Veren hyytymistesti: PT (protrombiiniaika), INR (kansainvälinen standardoitu suhde); interleukiini 6/8, CRP (C-reaktiivinen proteiini); 3.1.2.4 Seerumin HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HBV DNA 3.1.3 Perinteinen ultraääni- ja UDFF+SWE-tutkimus: 3.1.3.1 Laitteet: Siemens ACUSON Sequoia ultraäänijärjestelmä C5-1 ja DAX-anturilla.

3.1.3.2 Valmistelu ennen tutkimusta: potilaat paastoavat vähintään 4 tuntia ja levon jälkeen vähintään 20 minuuttia. Vältä testejä ruokavalion (erityisesti kofeiinin) ja tupakoinnin jälkeen.

3.1.3.3 UDFF-tarkkailijakoulutus: Sen tulee suorittaa kokenut sonografi. Tarjoa yli 50 harjoituskertaa aloittelijoille.

3.1.3.4 Laiteasetukset: Yhtenäiset asetukset taajuudelle, vahvistukselle jne. Kuvan kokonaissyvyys UDFF-mittauksen aikana on 15 cm.

3.1.3.5 Tavanomainen ultraäänitutkimus (C5-1-koetin): vatsan seinämän paksuus; maksan ja pernan parenkymaalinen kaiku; pernan koko; maksan lohkojen koko: Maksakapselin tasainen aste; Portaalilaskimon halkaisija ja veren virtausnopeus.

3.1.3.6 UDFF+SWE-tutkimus (DAX-koetin): Osallistuja makasi makuuasennossa, koetin asetettuna oikean kylkiluiden väliin tai xiphoid-prosessin alle välttäen maksansisäistä kanavarakennetta. Näytteenottolaatikot sijoitetaan maksan oikeaan lohkoon (S5 paras, sen jälkeen S8) ja vastaavasti maksan vasempaan lohkoon (S2 tai S3 segmentti). Pyydä osallistujaa rauhoittumaan ja pidättämään hengitystään ennen mittaamista välttääksesi Valsalvan liikkeitä. Mittaa maksan vasen ja oikea lohko 5 kertaa, tallenna kartta ja tallenna mitatut arvot.

3.1.3.7 Kuvien varastot: 3.1.3.7.1 Maksan harmaasävykuvat vasemmasta lohkosta: pitkittäis- ja poikittaisleikkaukset xiphoid-prosessin alla (mukaan lukien maksakapselin sileys); oikea lohko: vino halkaisija oikean kylkiluun alla (näkyy maksan toinen hilum), oikea kylkiluiden välinen osa ja maksan munuaisten kontrastiosa; 3.1.3.7.2 Portaalilaskimon halkaisija, väri-Doppler-ultraääni ja virtausnopeuden mittauskartat.

3.1.3.7.3 Vatsan seinämän paksuuden mittaus ja varastointi; 3.1.3.7.4 Pernan pituuden ja paksuuden mittaus. 3.1.3.7.5 UDFF+SWE: 5 mittauskuvaa jokaiselle vasemmalle ja oikealle keilalle

3.1.4 Patologinen tutkimus (ennen leikkausta): Kun käytetään 18 g:n tai 20 g:n pistoneuloja ultraääniohjatussa perkutaanisessa maksabiopsiassa, kudosnäytteen pituuden tulee olla ≥ 15 mm ja sisältää vähintään 6 täydellistä portaalialuetta. Vanhemmat patologit, jotka eivät olleet tietoisia kliinisistä tiedoista, arvioivat kaikki maksabiopsianäytteet itsenäisesti. Maksan steatoosin, aktiivisuuden ja fibroosin (SAF) pisteytysjärjestelmää käytetään patologisen diagnoosin standardina MAFLD-diagnoosissa.

3.2 Tilastollinen analyysisuunnitelma

3.2.1 Demografiset tilastotiedot esitetään kokonaislukuna ja prosentteina. Jatkuvat ja normaalisti jakautuneet tiedot analysoidaan ANOVA:lla ja raportoidaan keskiarvona ja SD:nä. Jatkuvat ja epänormaalisti jakautuneet tiedot analysoidaan Kruskal-Wallis-testillä ja raportoidaan mediaani- ja kvartiilialueina (IQR). Kategoristen tietojen muuttujat kuvataan lukuina ja prosentteina, ja analyysiin käytetään Fisherin tarkkaa testiä.

3.2.2 Raja-arvo maksan steatoosin diagnoosille oli 5 % molemmilla UDFF:llä, kuten aikaisemmissa tutkimuksissa on määritetty. UDFF:n ja patologisen maksan steatoosin välinen sopimus ja korrelaatio arvioidaan Bland-Altman-dierenssikäyrällä, yhden näytteen T-testillä ja Pearsonin korrelaatiotestillä. B-moodin US- ja UDFF-mittausten diagnostinen arvo steatoosin havaitsemiseksi arvioidaan laskemalla herkkyys, spesifisyys, positiiviset ja negatiiviset ennustavat arvot (PPV ja NPV) ja tarkkuus. Vastaanottimen toimintakäyrät (ROC:t) muodostetaan B-moodin US:lle ja UDFF:lle ottamalla patologinen maksan steatoosi vertailustandardiksi, ja käyrien alla oleva pinta-ala (AUC-ROC) lasketaan; ROC-käyrien vertailu suoritetaan menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Delong et ai. p-arvoja ≤ 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevia ohjelmistoja (SPSS 23, IBM; ja MedCalc 17.9, MedCalc Software).