Kvantitativní US pro hodnocení steatózy jater u MAFLD s UDFF

1. Pozadí výzkumu

MAFLD (NAFLD) je považováno za nejčastější chronické onemocnění jater dospělých na světě, které postihuje více než 30 % světové populace. Předchozí studie ukázaly, že 55 % až 80 % pacientů s NAFLD má diabetes 2. typu. Včasné posouzení a diagnostika charakteristik jaterní steatózy je zásadní pro včasnou léčbu nebo intervenci ke snížení rizika jaterní fibrózy a inhibici progrese onemocnění u MAFLD/NAFLD.

V současnosti je jaterní biopsie považována za „zlatý standard“ pro hodnocení, klasifikaci a stanovení zánětlivé aktivity jaterní steatózy a fibrózy. Biopsie jater má však určitá omezení, jako je bolest, krvácení, infekce, únik žluči, což vede k nemožnosti širokého využití a opakované detekce jaterní biopsie, zejména pro dynamické hodnocení pacientů během léčby.

Proto v posledních letech přitahuje velkou pozornost neinvazivní diagnostika obsahu tuku v játrech. Konvenční ultrazvuk je nejčastěji používanou zobrazovací metodou pro hodnocení jaterní steatózy. K diagnostice ztukovatění jater lze použít i konvenční CT břicha, ale jeho citlivost je podobná nebo dokonce nižší než u ultrazvuku doprovázeného zářením, což omezuje jeho použití při screeningu a hodnocení ztučnění jater. Další zobrazovací metody zahrnují magnetickou rezonanční spektroskopii (MRS) a kódování chemického posunu magnetické rezonance (MRI). Magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) využívá rozdíl v rezonanční frekvenci mezi signály protonů vody a tuku k měření protonové hustoty tuku (PDFF). MRI-PDFF úzce souvisí s histologickým hodnocením obsahu jaterního tuku a je v současnosti nejcitlivější neinvazivní metodou pro detekci a kvantifikaci jaterní steatózy.

UDFF je nová a jedinečná technologie pro neinvazivní kvantifikaci obsahu tuku v játrech, vybavená ultrazvukovým systémem Siemens ACUSON Sequoia. UDFF se vypočítává ze dvou hodnot parametrů: Koeficienty útlumu (AC) a Koeficienty zpětného rozptylu (BSC). Tyto dva parametry jsou určeny porovnáním frekvenčního obsahu zpětně odražených echo signálů v různých hloubkách uvnitř tkáně a referenčního modulu simulované tkáně. Je známo, že hodnoty AC a BSC referenčního modulu jsou pevné. Porovnáním lze oddělit útlum tkání a odhadnout jejich AC. Poměr dvou spekter a AC modulu lze také použít k odhadu koeficientu zpětného rozptylu vzorků tkáně. Po výpočtu a odhadu BSC byl použit jedinečný vlastní matematický algoritmus k odhadu hodnoty UDFF vzorku tkáně při 3 MHz. Převeďte BSC na UDFF v procentech pomocí speciálního algoritmu (P) (linearizujte 3MHz BSC pro získání UDFF). Na rozdíl od hodnot AC a BSC má UDFF získaný pomocí speciálních algoritmů lineární vztah s obsahem tuku v játrech. Se zvyšujícím se obsahem tuku se zvyšuje i hodnota indexu UDFF.

UDFF může rychle a neinvazivně kvantifikovat obsah jaterního tuku během několika sekund během rutinního ultrazvukového vyšetření břicha. Tato technologie je neinvazivní, bezbolestná, jednoduchá a spolehlivá a přispěje k diagnostice a dynamickému hodnocení MAFLD v průběhu léčebného procesu, přičemž hraje důležitou roli v prognóze pacienta.

Kromě ukládání tuku v játrech (balónková transformace jaterních buněk) je důležitým monitorovacím indikátorem progrese MAFLD jaterní fibróza. Na ultrazvukovém systému Siemens Sequoia lze současně měřit elastografii smykových vln (SWE) na stejné sondě jako technologie UDFF.

Protože MAFLD je řada onemocnění a může být kombinována s řadou metabolických komplikací, jako je kardiovaskulární onemocnění, diabetes 2. typu, což vede ke složitosti léčby MAFLD. Počáteční plán léčby MAFLD v současné době zahrnuje změny životního stylu, včetně kontroly diety a cvičení, v konečném důsledku dosažení úbytku hmotnosti. Ztráta hmotnosti, bez ohledu na použitou metodu, silně koreluje s histologickým zlepšením MAFLD, přičemž dokonce 5% úbytek hmotnosti ukazuje na snížení ztučnění jater pacientů.

Bariatrická chirurgie (BS) je velmi atraktivní volbou pro těžce obézní pacienty. Po bariatrické operaci může dojít k dlouhodobému úbytku hmotnosti (15%-25%) a remisi diabetu, dále k mortalitě, kardiovaskulárním příhodám a výskytu nádorů. Studie ukázaly, že bariatrická chirurgie může významně snížit skóre aktivity jater NAFLD (z 5 na 1) a 33,8 % pacientů má sníženou jaterní fibrózu. Vzhledem k použití jaterní biopsie k hodnocení jaterních histologických změn při pozorování NAFLD/MAFLD během bariatrické chirurgie nelze jaterní biopsii široce používat a opakovaně detekovat kvůli její invazivní povaze a rozdílům v patologickém hodnocení mezi pozorovateli. Zejména u pacientů během léčby a sledování je obtížné dosáhnout flexibilního dynamického hodnocení.

Tato studie provede podrobnou analýzu ultrazvukových charakteristik jater u pacientů, kteří plánují podstoupit bariatrickou operaci. S využitím technologie UDFF+SWE bude navržena nová metoda pro neinvazivní hodnocení diagnostiky MAFLD grading jednoduchého ztučnění jater, tukové hepatitidy, tukové jaterní fibrózy a související cirhózy. Bude zkoumán výskyt a rizikové faktory u pacientů s nadváhou a obezitou s MAFLD a bude zkoumán reverzní účinek léčby snižováním hmotnosti na MAFLD u obézních pacientů.

2 Cíle výzkumu

Cílem této studie je prospektivně vyhodnotit UDFF pro detekci jaterní steatózy a kvantifikaci obsahu jaterního tuku a zároveň posoudit SWE pro detekci jaterní fibrózy pomocí sondy DAX u pacientů, kteří plánují bariatrickou operaci. Prostřednictvím technologie UDFF a technologie elastických smykových vln bude navržena nová neinvazivní metoda ultrazvukového hodnocení pro diagnostiku prostého ztučnění jater, tukové hepatitidy, tukové jaterní fibrózy a související cirhózy.

3 Výzkumný protokol

Technologie UDFF byla použita k detekci frakce tuku v játrech u pacientů, kteří plánují podstoupit bariatrickou operaci, zatímco SWE byla použita ke sledování ztuhlosti jater. Patologická diagnostika byla použita jako zlatý standard pro stanovení korelace mezi množstvím relevantních znaků a fibrózou, gradingem zánětu a gradingem steatózy. Bylo stanoveno více regresních rovnic pro vytvoření skóre UDFF pro různé stupně MAFLD a různé diagnostické prahy klasifikace. Analyzujte jeho diagnostickou účinnost pomocí interních a externích verifikačních metod.

Každý účastník podstoupí ultrazvukové vyšetření (UDFF+ SWE) před bariatrickou operací a 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců po operaci.

3.1 Dodržujte položky

3.1.1 Sběr obecných klinických informací

Pohlaví, věk, výška, váha, pas, BMI, krevní tlak, hepatitida v anamnéze, diabetes v anamnéze, antivirová léčba.

Historie pití alkoholu (výpočtový vzorec: denní příjem alkoholu (gramy) = spotřeba alkoholu (mililitry) × obsah alkoholu (%) × měrná hmotnost alkoholu (0,8)

3.1.2 Biochemické parametry séra 3.1.2.1 Krevní testy: RBC (červené krvinky), HGB (hemoglobin), WBC (bílé krvinky) NEUT% (procento neutrofilů), PLT (počet krevních destiček); 3.1.2.2 Sérová TB (celkový bilirubin), DB (přímý bilirubin), IB (nepřímý bilirubin), ALB (albumin), AST (aspartátaminotransferáza), ALT (alaninaminotransferáza), GGT（γ-Glutamyltranspeptidáza, ALP (alkalická fosfatáza ); SCr (kreatinin v krvi), UA (kyselina močová v krvi); TG (triglyceridy), CHOL (celkový cholesterol), HDL-C (lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou), LDL-C (cholesterol v lipoproteinech s nízkou hustotou); glukóza, inzulín, GHb (glykovaný hemoglobin); 3.1.2.3 Krevní koagulační test: PT (protrombinový čas), INR (mezinárodně standardizovaný poměr); Interleukin 6/8, CRP (C-reaktivní protein); 3.1.2.4 Sérum HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HBV DNA 3.1.3 Konvenční ultrazvuk a vyšetření UDFF+SWE: 3.1.3.1 Vybavení: Ultrazvukový systém Siemens ACUSON Sequoia se sondou C5-1 a sondou DAX.

3.1.3.2 Příprava před vyšetřením: pacienti hladoví alespoň 4 hodiny a po odpočinku alespoň 20 minut. Vyhněte se testování po dietě (zejména kofeinu) a kouření.

3.1.3.3 Školení pozorovatele UDFF: Měl by jej provádět zkušený sonografista. Poskytněte více než 50 školení pro začátečníky.

3.1.3.4 Nastavení přístroje: Jednotné nastavení frekvence, zisku atd. Celková hloubka obrazu během měření UDFF je do 15 cm.

3.1.3.5 Konvenční ultrazvukové vyšetření (sonda C5-1): tloušťka břišní stěny; parenchymální echo jater a sleziny; velikost sleziny; velikost jaterních laloků: Hladký stupeň jaterního pouzdra; Průměr portální žíly a rychlost průtoku krve.

3.1.3.6 Vyšetření UDFF+SWE (sonda DAX): Účastník ležel v poloze na zádech, se sondou umístěnou mezi pravými žebry nebo pod výběžkem xiphoid, vyhýbal se struktuře intrahepatálního vývodu. Odběrové boxy jsou umístěny v pravém laloku jater (nejlépe S5, poté S8) a levém laloku jater (segment S2 nebo S3). Požádejte účastníka, aby se před měřením zklidnil a zadržel dech, aby se vyhnul Valsalvovým pohybům. 5x změřte levý a pravý lalok jater, uložte mapu a zaznamenejte naměřené hodnoty.

3.1.3.7 Ukládání obrazů: 3.1.3.7.1 Levé laloky ve stupních šedi obrazu: podélné a příčné řezy pod xiphoidním výběžkem (včetně hladkosti jaterního pouzdra); pravý lalok: šikmý průměr pod pravým žebrem (zobrazující druhý jaterní hilum), pravý interkostální řez a kontrastní řez jater a ledvin; 3.1.3.7.2 Průměr portální žíly, barevný dopplerovský ultrazvuk a mapy měření rychlosti proudění.

3.1.3.7.3 Měření a ukládání tloušťky břišní stěny; 3.1.3.7.4 Měření délky a tloušťky sleziny. 3.1.3.7.5 UDFF+SWE: 5 obrázků měření pro každý levý a pravý lalok

3.1.4 Patologické vyšetření (před operací): Při použití 18g nebo 20g punkčních jehel pro ultrazvukem řízenou perkutánní jaterní biopsii by délka tkáňového vzorku měla být ≥ 15 mm a zahrnovat alespoň 6 kompletních portálních oblastí. Všechny vzorky jaterní biopsie byly nezávisle hodnoceny staršími patology, kteří si nebyli vědomi klinických údajů. Skórovací systém jaterní steatózy, aktivity a fibrózy (SAF) bude použit jako patologický diagnostický standard pro diagnostiku MAFLD.

3.2 Plán statistické analýzy

3.2.1 Popisné statistiky demografických údajů budou prezentovány jako celkový počet a procento. Kontinuální a normálně distribuovaná data budou analyzována pomocí ANOVA a hlášena jako průměr a SD. Spojitá a nenormálně rozložená data budou analyzována pomocí Kruskal-Wallisova testu a vykázána jako střední a mezikvartilní rozsahy (IQR). Pro kategorická data budou proměnné popsány jako počet a procenta a pro analýzu se použije Fisherův exaktní test.

3.2.2 Hraniční hodnota pro diagnózu steatózy jater byla 5 % pro UDFF, jak bylo stanoveno v předchozích studiích. Shoda a korelace mezi UDFF a patologickou jaterní steatózou bude hodnocena pomocí Bland-Altmanova diferenčního grafu, jednovýběrového T testu a Pearsonova korelačního testu. Diagnostická hodnota měření US a UDFF v B-módu pro detekci steatózy bude posouzena výpočtem senzitivity, specificity, pozitivních a negativních prediktivních hodnot (PPV a NPV) a přesnosti. Křivky provozních charakteristik přijímače (ROC) budou zkonstruovány pro B-mód US a UDFF tak, že se jako referenční standard vezme patologická steatóza jater a bude vypočtena plocha pod křivkami (AUC-ROC); porovnání ROC křivek bude provedeno metodou popsanou Delongem et al. hodnoty p ≤ 0,05 budou považovány za statisticky významné. Statistická analýza bude provedena pomocí komerčně dostupného softwaru (SPSS 23, IBM; a MedCalc 17.9, MedCalc Software).