Kvantitativ US for evaluering av hepatisk steatose i MAFLD med UDFF

1. Forskningsbakgrunn

MAFLD (NAFLD) regnes for å være den vanligste kroniske leversykdommen for voksne i verden, og påvirker mer enn 30 % av verdens befolkning. Tidligere studier har vist at 55%-80% av NAFLD-pasienter har type 2 diabetes. Tidlig vurdering og diagnose av leversteatose-karakteristika er avgjørende for rettidig behandling eller intervensjon for å redusere risikoen for leverfibrose og hemme sykdomsprogresjon i MAFLD/NAFLD.

For tiden anses leverbiopsi som "gullstandarden" for å evaluere, gradere og bestemme inflammatorisk aktivitet av leversteatose og fibrose. Imidlertid har leverbiopsi visse begrensninger, som smerte, blødning, infeksjon, gallelekkasje, noe som fører til manglende evne til utstrakt bruk og gjentatt påvisning av leverbiopsi, spesielt for dynamisk evaluering av pasienter under behandling.

Derfor har ikke-invasiv diagnose av leverfettinnhold de siste årene tiltrukket seg mye oppmerksomhet. Konvensjonell ultralyd er den mest brukte avbildningsmetoden for å evaluere leversteatose. Konvensjonell abdominal CT kan også brukes til å diagnostisere fettlever, men dens følsomhet er lik eller til og med lavere enn ultralyd, ledsaget av stråling, noe som begrenser bruken ved screening og evaluering av fettlever. Andre avbildningsmetoder inkluderer magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og magnetisk resonans kjemisk skiftkoding (MRI). Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) bruker forskjellen i resonansfrekvens mellom vann- og fettprotonsignaler for å måle protondensitetsfettfraksjon (PDFF). MR-PDFF er nært knyttet til histologisk evaluering av leverfettinnhold og er for tiden den mest sensitive ikke-invasive metoden for å oppdage og kvantifisere leversteatose.

UDFF er en ny og unik teknologi for ikke-invasiv kvantifisering av leverfettinnhold, utstyrt på Siemens ACUSON Sequoia ultralydsystem. UDFF beregnes fra to parameterverdier: Dempningskoeffisienter (AC) og Backscatter Coefficients (BSC). Disse to parameterne bestemmes ved å sammenligne frekvensinnholdet til tilbakespredte ekkosignaler ved forskjellige dybder i vevet og referansemodulen til det simulerte vevet. AC- og BSC-verdiene til referansemodulen er kjent for å være faste. Ved å sammenligne kan dempningen av vev separeres og deres AC kan estimeres. Forholdet mellom to spektre og AC-en til modulen kan også brukes til å estimere tilbakespredningskoeffisienten til vevsprøver. Etter å ha beregnet og estimert BSC, ble en unik proprietær matematisk algoritme brukt for å estimere UDFF-verdien til vevsprøven ved 3MHz. Konverter BSC til UDFF i prosent ved å bruke en spesiell algoritme (P) (lineariser 3MHz BSC for å oppnå UDFF). I motsetning til AC- og BSC-verdier, har UDFF oppnådd gjennom spesielle algoritmer et lineært forhold til leverens fettinnhold. Når fettinnholdsnivået øker, øker også UDFF-indeksverdien.

UDFF kan raskt og ikke-invasivt kvantifisere leverfettinnholdet i løpet av sekunder under rutinemessig abdominal ultralydundersøkelse. Denne teknologien er ikke-invasiv, smertefri, enkel og pålitelig, og vil bidra til diagnostisering og dynamisk evaluering av MAFLD under behandlingsprosessen, og spiller en viktig rolle i pasientens prognose.

I tillegg til fettavleiring i leveren (ballonglignende transformasjon av leverceller), er leverfibrose en viktig overvåkingsindikator for progresjon av MAFLD. På Siemens Sequoia ultralydsystem kan målingen av skjærbølgeelastografi (SWE) oppnås på samme sonde som UDFF-teknologi, samtidig.

Ettersom MAFLD er en serie sykdommer, og kan kombineres med en rekke metabolske relaterte komplikasjoner, slik som hjerte- og karsykdommer, type 2 diabetes, noe som fører til kompleksiteten av MAFLD-behandling. Den første behandlingsplanen for MAFLD involverer for tiden livsstilsendringer, inkludert kontrollerende kosthold og trening, for til slutt å oppnå vekttap. Vekttap, uavhengig av metoden som brukes, er sterkt korrelert med histologisk forbedring i MAFLD, med til og med et vekttap på 5 % som indikerer en reduksjon i pasientens fettlever.

Fedmekirurgi (BS) er et svært attraktivt valg for alvorlig overvektige pasienter. Etter fedmekirurgi kan det oppstå langvarig vekttap (15 %-25 %) og diabetesremisjon, samt dødelighet, kardiovaskulære hendelser og tumorforekomst. Studier har vist at fedmekirurgi kan redusere leverens NAFLD-aktivitetsscore (fra 5 til 1), og 33,8 % av pasientene har redusert leverfibrose. På grunn av bruken av leverbiopsi for å evaluere leverhistologiske endringer i NAFLD/MAFLD-observasjon under fedmekirurgi, kan ikke leverbiopsi brukes mye og gjentatte ganger påvises på grunn av dens invasive natur og forskjeller i patologisk evaluering blant observatører. Spesielt for pasienter under behandling og oppfølging er fleksibel dynamisk evaluering vanskelig å få til.

Denne studien vil gjennomføre en detaljert analyse av leverens ultralydegenskaper til pasienter som planlegger å gjennomgå fedmekirurgi. Ved å bruke UDFF+SWE-teknologi vil en ny metode for ikke-invasiv evaluering av MAFLD-graderingsdiagnose av enkel fettlever, fetthepatitt, fettleverfibrose og relatert cirrhose bli foreslått. Forekomsten og risikofaktorene til overvektige og overvektige pasienter med MAFLD vil bli utforsket, og reverseringseffekten av vekttapbehandling på MAFLD hos overvektige pasienter vil bli utforsket.

2 Forskningsmål

Målet med denne studien er å prospektivt evaluere UDFF for påvisning av hepatisk steatose og kvantifisering av leverfettinnhold, i mellomtiden for å vurdere SWE for påvisning av leverfibrose ved bruk av en DAX-sonde hos pasienter som planlegger å gjennomgå fedmekirurgi. Gjennom UDFF-teknologi og elastisk skjærbølgeteknologi vil en ny ikke-invasiv ultralyd-evalueringsmetode for MAFLD-graderingsdiagnose av enkel fettlever, fetthepatitt, fettleverfibrose og relatert cirrhose bli foreslått.

3 Forskningsprotokoll

UDFF-teknologi ble brukt til å oppdage leverfettfraksjon hos pasienter som planlegger å gjennomgå fedmekirurgi, mens SWE ble brukt til å overvåke leverstivhet. Patologisk diagnose ble brukt som gullstandard for å bestemme korrelasjonen mellom relevante funksjonsmengder og fibrose, inflammasjonsgradering og steatosegradering. Flere regresjonsligninger ble etablert for å danne UDFF-score for forskjellige grader av MAFLD og forskjellige graderingsdiagnostiske terskler. Analyser dens diagnostiske effektivitet gjennom interne og eksterne verifiseringsmetoder.

Hver deltaker skal gjennomgå ultralydundersøkelse (UDFF+ SWE) før fedmekirurgi og 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder etter operasjonen.

3.1 Observer elementer

3.1.1 Generell innsamling av klinisk informasjon

Kjønn, alder, høyde, vekt, midje, BMI, blodtrykk, historie med hepatitt, historie med diabetes, antiviral behandling.

Alkoholdrikkingshistorie (beregningsformel: daglig alkoholinntak (gram)=alkoholforbruk (milliliter) × Alkoholinnhold (%) × Alkoholens egenvekt (0,8)

3.1.2 Serum biokjemiske parametere 3.1.2.1 Blodtesting: RBC (røde blodlegemer), HGB (hemoglobin), WBC (hvite blodlegemer) NEUT% (nøytrofilprosent), PLT (blodplateantall); 3.1.2.2 Serum-TB (total bilirubin), DB (direkte bilirubin), IB (indirekte bilirubin), ALB (albumin), AST (aspartataminotransferase), ALT (alaninaminotransferase), GGT（ γ- Glutamyltranspeptidase, ALP (alkalisk fosfatase) ); SCr (blodkreatinin), UA (blod urinsyre); TG (triglyserider), CHOL (totalkolesterol), HDL-C (high-density lipoprotein kolesterol), LDL-C (low-density lipoprotein kolesterol); glukose, insulin, GHb (glykert hemoglobin); 3.1.2.3 Blodkoagulasjonstest: PT (protrombintid), INR (internasjonalt standardisert forhold); Interleukin 6/8, CRP (C-reaktivt protein); 3.1.2.4 Serum HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb, HBV DNA 3.1.3 Konvensjonell ultralyd og UDFF+SWE undersøkelse: 3.1.3.1 Utstyr: Siemens ACUSON Sequoia ultralydsystem med C5-1 sonde og DAX sonde.

3.1.3.2 Forberedelse før undersøkelse: pasienter faster i minst 4 timer og etter hvile i minst 20 minutter. Unngå testing etter diett (spesielt koffein) og røyking.

3.1.3.3 UDFF observatøropplæring: Den bør utføres av en erfaren sonograf. Gi mer enn 50 treningsøkter for nybegynnere.

3.1.3.4 Instrumentinnstillinger: Samlede innstillinger for frekvens, forsterkning osv. Den totale dybden på bildet under UDFF-måling er innenfor 15 cm.

3.1.3.5 Konvensjonell ultralydundersøkelse (C5-1 sonde): bukveggtykkelse; parenkymalt ekko av leveren og milten; størrelsen på milten; størrelsen på leverlappene: Jevn grad av leverkapsel; Portalvenediameter og blodstrømningshastighet.

3.1.3.6 UDFF+SWE-undersøkelse (DAX-sonde): Deltakeren lå i liggende stilling, med sonden plassert mellom høyre ribbeina eller under xiphoid-prosessen, og unngikk den intrahepatiske kanalstrukturen. Prøveboksene plasseres i henholdsvis høyre leverlapp (S5 best, etterfulgt av S8) og venstre leverlapp (S2- eller S3-segment). Instruer deltakeren om å roe seg ned og holde pusten før målingen for å unngå Valsalva-bevegelser. Mål venstre og høyre leverlapp 5 ganger, lagre kartet og registrer de målte verdiene.

3.1.3.7 Lagring av bilder: 3.1.3.7.1 Gråtonebilder fra leveren venstre lober: langsgående og tverrgående seksjoner under xiphoid-prosessen (inkludert glattheten til leverkapselen); høyre lapp: skrå diameter under høyre ribben (viser den andre hepatiske hilum), høyre interkostal seksjon og levernyre kontrastseksjon; 3.1.3.7.2 Portalvenediameter, fargedoppler-ultralyd og målingskart for strømningshastighet.

3.1.3.7.3 Måling og lagring av bukveggtykkelse; 3.1.3.7.4 Måling av miltens lengde og tykkelse. 3.1.3.7.5 UDFF+SWE: 5 målebilder for hver venstre og høyre lober

3.1.4 Patologisk undersøkelse (før operasjon): Ved bruk av 18 g eller 20 g punkteringsnåler for ultralydveiledet perkutan leverbiopsi, bør lengden på vevsprøven være ≥ 15 mm og inkludere minst 6 komplette portalområder. Alle leverbiopsiprøver ble uavhengig evaluert av seniorpatologer som ikke var klar over kliniske data. Skåringssystemet for leversteatose, aktivitet og fibrose (SAF) vil bli brukt som patologisk diagnosestandard for MAFLD-diagnose.

3.2 Statistisk analyseplan

3.2.1 Beskrivende statistikk over demografiske data vil bli presentert som totalt antall og prosent. Kontinuerlige og normalfordelte data vil bli analysert med ANOVA og rapportert som gjennomsnitt og SD. Kontinuerlige og ikke normalfordelte data vil bli analysert ved bruk av Kruskal-Wallis-testen og rapportert som median og interkvartile områder (IQR). For kategoriske data vil variabler beskrives som antall og prosent, og Fisher eksakt-testen brukes til analyse.

3.2.2 Grenseverdien for diagnosen hepatisk steatose var 5 % både for UDFF, som bestemt av tidligere studier. Overensstemmelse og korrelasjon mellom UDFF og patologisk leversteatose vil bli evaluert ved Bland-Altman dierence plot, en-prøve T-test og Pearsons korrelasjonstest. Den diagnostiske verdien av B-modus US- og UDFF-målinger for påvisning av steatose vil bli vurdert ved beregning av sensitivitet, spesifisitet, positive og negative prediktive verdier (PPV og NPV) og nøyaktighet. Mottakeroperasjonskarakteristiske kurver (ROCs) vil bli konstruert for B-modus US og UDFF ved å ta patologisk leversteatose som referansestandard, og arealet under kurvene (AUC-ROC) vil bli beregnet; sammenligning av ROC-kurver vil bli utført med metoden beskrevet av Delong et al. p-verdier ≤ 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikante. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av kommersielt tilgjengelig programvare (SPSS 23, IBM; og MedCalc 17.9, MedCalc Software).