Suolen mikrobiomi, haitalliset vaikutukset ja merkit metabolisen uudelleenohjelmoinnin avulla (GAMMER)

Rintasyöpä on yleisin naisten diagnosoitu syöpä maailmanlaajuisesti. Monet naiset, joilla on diagnosoitu varhaisen vaiheen rintasyöpä (ESBC), saavat systeemistä hoitoa, joka koostuu sytotoksisesta kemoterapiasta. Koska hoitoon liittyvät toksisuudet ovat yleisin syy kemoterapian lopettamatta jättämiseen tai annoksen pienentämiseen, tarvitaan uusia strategioita haittavaikutusten lieventämiseksi. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että paasto voi estää oksidatiivisen stressin ja kemoterapian myrkyllisiä vaikutuksia aiheuttamatta kroonista painonpudotusta keskeisten onkogeenisten reittien moduloimisen kautta. Muutamat rintasyöpää sairastavilla naisilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että paasto kemoterapian ympärillä on turvallista ja että sillä on sama tai vähemmän odotettua toksisuutta, vaikka näiden löydösten taustalla olevia biologisia mekanismeja ei tunneta. Paastotoimenpiteiden mekaanisten perusteiden parempi ymmärtäminen voi johtaa tuleviin interventioihin kemoterapian siedettävyyden parantamiseksi ja viime kädessä suunnitellun kemoterapian annostelun ja aikataulun säilyttämiseksi.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää pelkän veden paaston toteutettavuus kemoterapian aikana (tavallinen hoito Taxotere ja Cyclophosphamid (TC) joka 3. viikko 4 syklin ajan tai annostiheä doksorubisiini ja syklofosfamidi (ddAC) 2 viikon välein 4 syklin ajan) 30 varhaisvaiheen rintasyöpäpotilaalla. Samanaikainen ihmisen epidermaalinen kasvutekijä 2 (HER2) -hoito on sallittu. Tutkijat suunnittelivat bed-to-bench toteutettavuustutkimuksen nimeltä suoliston mikrobiomi, haitalliset vaikutukset ja markkerit metabolisen uudelleenohjelmoinnin (GAMMER) avulla. Toteutettavuus arvioidaan niiden osallistujien osuudella, jotka ovat itse ilmoittaneet noudattavansa paasto-ohjelmaa. Tutkijat pitävät paastohoitoa mahdollisena, jos on näyttöä siitä, että vähintään 70 % potilaista (vastaa 24 potilasta 30:stä) noudattaa interventiota vähintään 3 neljästä kemoterapiasyklistä.

Ennen solunsalpaajahoitoa potilaille tehdään paasto-annosmääritys. Tämän aikana vaaditaan vähintään yksi onnistunut 24 tunnin paasto. Enintään kolme koetta sallitaan. Osallistujilla on mahdollisuus lisätä asteittain paastoikkunaa 12 tunnilla joka viikko sallitun mukaisesti tai enintään 48 tuntiin). Potilaat, jotka eivät pysty noudattamaan vähintään 24 tunnin paastoa annoksenmääritysvaiheen aikana, korvataan. Kun potilaiden paastoannos on määritetty, tämä on aloitusannos, jota käytetään aikataulun mukaisen kemoterapian syklissä 1/4.

Tutkijat pyrkivät myös ymmärtämään lyhytaikaisen paaston vaikutuksia elämänlaatuun sekä keskeisiä sytokiinejä, metaboliitteja ja suoliston mikrobiomia. Osallistujat täydentävät potilaiden raportoimat tulokset (PRO:t) viikoittain. Tutkijat keräävät paastolaboratorioita ja tutkivat verta jokaisen kemoterapiasyklin yhteydessä (4 tapausta). Tutkijat keräävät myös tutkimusveriä lähtötilanteessa. Tutkijat keräävät ulostenäytteet lähtötilanteessa ja paastotoimenpiteiden jälkeen syklien 1 ja 3 aikana.

Ehdotettujen tutkimusten avulla tutkijat testaavat lupaavan strategian toteutettavuutta kemoterapian tehostamiseksi populaatiossa, jolla on syöpähoidon toksisuuden riski, ja tutkivat mekanismeja, joilla se voi toimia. Pitkän aikavälin tavoitteet ovat: parantaa potilaiden kokemusta kemoterapian aikana, parantaa eloonjäämistuloksia ja vähentää eroja eloonjäämisissä niiden välillä, jotka ovat saaneet suositeltua kemoterapiaannosta verrattuna niihin, jotka tarvitsevat annoksen pienentämistä sivuvaikutusten vuoksi. Tutkimus voi mahdollisesti viedä alaa eteenpäin (a) tunnistamalla keskeiset sytokiini-, mikrobiomi- ja metabolomimuutokset, jotka liittyvät lyhytaikaiseen paastoon ESBC:ssä ja (b) parantamalla ESBC-potilaiden eloonjäämistuloksia.